復方氟康唑軟膏對家兔皮膚的刺激性觀察

郝智慧，張瑞麗，劉元元，邱 梅，沈 巍，龐云露，崔亮亮

(1.青島農業大學化學與藥學院，山東青島 266111;2.青島康地恩藥業股份有限公司，山東青島 266061)

臨床調查研究發現，目前對寵物耳道真菌感染具有良好治療效果的藥物極少。為豐富臨床用藥，我們研制了新的復方制劑——復方氟康唑軟膏，主要成份為三唑類抗真菌藥物氟康唑、氨基糖苷類抗生素硫酸新霉素和腎上腺糖皮質激素曲安奈德［1－3］。該組方能夠有效控制動物耳道撓癢癥，使用于皮膚及耳道表面，可有效舒解炎癥反應及止癢。為了解新制劑在外用給藥過程中對皮膚的刺激性，用家兔進行了如下試驗。

1 材料與方法

1.1 實驗器具 剪毛剪、砂紙、紗布、膠帶等。

1.2 實驗藥物 受試藥品:復方氟康唑軟膏，批號20081021，由青島康地恩藥業股份有限公司提供，淡黃色軟膏。對照藥品:復方制霉菌素軟膏(Oridermyl)，批號200704121，法國威隆制藥。

1.3 實驗動物 成年健康白色家兔8只(2 kg左右)，雌雄各半，由揚州大學醫學院提供。

1.4 試驗方法

1.4.1 家兔皮膚準備［4］給藥前24 h將背部兩側去毛，范圍約占整個體表面積的10%(約150 cm2)，去毛后24 h檢查去毛皮膚。家兔皮膚分為兩種情況，一種為皮膚無損傷，該類家兔做完整性皮膚試驗組;一種為皮膚有損傷，將去毛消毒皮膚用砂紙磨擦，以微滲血為度，兩側破損程度基本一致，此類家兔做破損性皮膚試驗組。

1.4.2 試驗方法 試驗采用左右側自身對比，一側為對照組，另一側為試藥組。將受試物1 g涂于左側受試區，右側涂等量的復方制霉菌素軟膏或滴生理鹽水作為對照，并采用無刺激紗布、膠布等固定，每只動物單籠飼養。給受試藥物24 h后，用溫水或生理鹽水洗滌清洗涂抹部位，去除殘留受試物，分別觀察記錄去除受試物后1、24、48、72 h涂抹部位有無紅腫、水腫等反應。涂抹部位按表1進行評分［5］，記錄各次評分值。

1.4.3 結果評價標準［5］結果評價標準見表2。根據平均分值評價受試物的刺激強度、恢復程度和時間。

2 結果與分析

皮膚刺激性試驗的結果見表3。可以看出，復方氟康唑軟膏劑與對照品對完好皮膚與損傷皮膚的平均反應分值無明顯差異。對正常皮膚組的動物，復方氟康唑軟膏劑與對照藥的平均反應分值均低于0.5分，表明兩者對完整皮膚無刺激性。對破損皮膚組動物，復方氟康唑軟膏劑與對照藥的平均反應分值在用藥后1 h和24 h均大于0.5分，但低于3.0分，表明兩者對破損皮膚有輕度刺激性;但給藥48 h后，反應平均分值均低于0.5分，這種刺激性消失。

表1 皮膚刺激性反應評分標準

表2 皮膚刺激性強度評分標準

實驗過程中家兔無任何中毒反應以及死亡情況。皮膚毛發以及眼和粘膜、呼吸、活動、循環、中樞神經系統活動等均正常。

表3 復方氟康唑軟膏劑對動物皮膚刺激反應的分值

3 討論

本品為氟康唑、硫酸新霉素和曲安奈德三藥組方的軟膏制劑，國內外尚未有這三種成分的組方制劑。其中，氟康唑為三唑類抗真菌藥物，1990年在美國上市，抗菌譜與酮康唑相似，抗菌活性比酮康唑強，其口服生物利用度高，藥物相互作用少，毒副作用小［7］。臨床應用多年，主要用于各種真菌感染、隱球菌病、真菌性腦膜炎、肺部真菌感染、腹部感染、泌尿道感染及皮膚真菌感染等。李建等［7］進行了氟康唑乳膏劑對兔子皮膚和角膜的刺激性研究，發現皮膚未產生發紅、發疹、水泡等現象，角膜無充血、雙眼無流淚、羞明及家兔無騷動不安等現象，即該乳劑對皮膚和角膜無刺激性。硫酸新霉素為一種氨基糖苷類抗生素，對引起皮膚感染的葡萄球菌屬、大腸桿菌屬等具有較好的效果，局部給藥可治療子宮內膜炎及耳、眼、皮膚感染。郭維等［8］對比觀察了復方硫酸新霉素滴眼液、5%辣椒酊、生理鹽水局部應用、單次給藥和連續給藥1周對家兔眼的刺激性。結果表明，復方硫酸新霉素滴眼液單次及多次給藥對兔眼均無明顯影響，雙眼角膜透明，無混濁，虹膜紋理清晰，結膜無充血、水腫、分泌物，表明復方硫酸新霉素滴眼液臨床應用是安全的。曲安奈德為長效的腎上腺糖皮質激素，其抗炎作用強而持久，可供局部用藥。高逢喜［9］研究了復曲膏(乳膏中主要成分為醋酸曲安奈德和氧氟沙星)對兔子的皮膚刺激性，結果顯示，兔子左右側用藥局部均無紅斑及水腫等不良現象。

此次皮膚刺激性試驗結果顯示，復方氟康唑軟膏對完整皮膚無刺激性，對破損皮膚組在24 h內有輕度刺激，但48h后刺激作用消失。試驗表明，復方氟康唑軟膏對皮膚的刺激性較小，與市面上治療真菌感染的藥物復方制霉菌素軟膏相比，對正常及破損皮膚組的刺激性相似，可作為一種新型的外用制劑在臨床中推廣應用。

［1］張士霞，王洪斌，肖建華.國內犬皮膚病流行現狀及診治方法［J］.吉林畜牧獸醫，2008，29(1):61 －62.

［2］Ram S U，Sanjay J，Neelima S，et al.Synthesis of novel substituted tetrazoles having antifungal activity［J］.European Journal of Medicinal Chemistry，2004，39(3):572 －579.

［3］滕 慧，張亞雄.新霉素研究進展［J］.三峽大學學報，2008，30(2):95－98.

［4］馮秀娟，李忠生，李 冰.皮特芬溶液對家兔皮膚刺激性試驗［J］.中國動物檢疫，2007，24(1):41.

［5］中華人民共和國衛生部藥政局.新藥臨床前研究指導原則匯編(藥學;藥理學;毒理學)［S］.1993:206.

［6］Sheehan D J，Hitchcock C A，Sibley C M.Current and emerging azole antifungal agents［J］.Clin Microbiol Rev，1999，12(1):40－79.

［7］李建平，劉震東，馮先義，等.氟康唑乳膏劑的制備及質量標準研究［J］.中國藥學雜志，2002，37(10):791 －792.

［8］郭 維，姜 波，范光杰.復方硫酸新霉素滴眼液的安全性研究［J］.中國健康月刊，2011，30(1):141 －142.

［9］高逢喜.復曲膏的研制及臨床應用研究［D］.武漢:華中科技大學，2004:20－21.