碳酸鉀催化綠色合成2-氨基-3-氰基-1,4,5,6-四氫吡喃并[3,2-c]喹啉-5-酮衍生物

姚孟建

(西南大學化學化工學院生物有機化學實驗室,重慶 400715)

吡喃并喹啉及其衍生物是某些天然產物的基本成分[1～6]，具有廣泛的生物活性和藥理活性，如抗血小板凝聚活性、抗真菌活性、抗細胞毒素活性等，可用作殺蟲劑、抗菌殺菌劑、止痛藥、解熱藥、抗組胺劑、治療增殖疾病藥物[1～9]等，已引起研究者的廣泛關注。

合成2-氨基-3-氰基-1,4,5,6-四氫吡喃并[3,2-c]喹啉-5-酮衍生物一般采用4-羥基喹啉-2-酮、芳亞甲基丙二腈或4-羥基喹啉-2-酮、芳醛、丙二腈為起始原料，以六氫吡啶[10]、Et3N[11]、TEBA[12](三乙基芐基氯化銨)、KF-Al2O3[13]作催化劑，但存在反應時間長、產率低、所用催化劑有毒等缺點。因此，開發一種綠色的、高效的合成2-氨基-3-氰基-1,4,5,6-四氫吡喃并[3,2-c]喹啉-5-酮衍生物的新方法意義重大。

作者在此以4-羥基喹啉-2-酮(Ⅰ)、丙二腈(Ⅱ)、芳醛(Ⅲ)為起始原料，以K2CO3為催化劑，在乙醇中一鍋合成了2-氨基-3-氰基-1,4,5,6-四氫吡喃并[3,2-c]喹啉-5-酮衍生物(Ⅳ)。反應式如下：

1 實驗

1.1 試劑及儀器

K2CO3(分析純)，芳醛(分析純)，丙二腈(分析純)，4-羥基喹啉-2-酮(阿拉丁試劑)，乙醇(分析純)。

DLSB-520型低溫冷卻循環泵，2F-I型三用紫外分析儀，FA2004A型電子天平，DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，SHB-Ⅳ型雙A循環式多用真空泵，Bruker AV2300型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標)。

1.2 合成方法

在10 mL圓底燒瓶中加入1 mmol 4-羥基喹啉-2-酮(Ⅰ)、1.2 mmol丙二腈(Ⅱ)、1.2 mmol芳醛(Ⅲ)、0.6 mmol K2CO3和2 mL無水乙醇，回流反應一定時間。反應結束(TLC檢測)后，加入4 mL水，攪拌3 min，冷卻至常溫，再抽濾水洗3次，所得固體物用乙醇重結晶，得目標化合物Ⅳ(所有產物均由核磁共振氫譜和碳譜確證)。

2 結果與討論

2.1 目標化合物的產率分析

以4-羥基喹啉-2-酮、丙二腈、芳醛為起始原料、以碳酸鉀為催化劑在乙醇中一鍋合成了具有生物活性的目標化合物Ⅳ，反應時間和產率見表1。

由表1可以看出，該反應速率較快(都在30 min內完成)、產率較高(82％～91％)。其中帶吸電子基團的芳醛(Ⅲd、Ⅲe)反應很快(15 min)、產率也很高(Ⅳd為91％、Ⅳe為88％)， 這可能是由于苯環上的吸電子基團誘導效應較大，使得生成的中間體芳亞甲基丙二腈上靠近苯環的雙鍵碳原子的正電性得到加強，使隨后的麥克爾反應變得容易；帶供電子基團的芳醛(Ⅲb、Ⅲc)反應較慢(30 min)、產率也較低(Ⅳb為86％、Ⅳc為82％)，這可能是由于苯環上的供電子基團共軛效應較大，使得生成的中間體芳亞甲基丙二腈上靠近苯環的雙鍵碳原子的正電性減弱，使后面的麥克爾反應變得困難。但總的來看，反應是迅速的、產率也是令人滿意的。

表1 目標化合物Ⅳ的合成數據

2.2 目標化合物的核磁共振數據分析

化合物Ⅳa：淺褐色粉末。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)，δ，ppm:11.75(s，1H)，7.90(d，1H,J=7.9 Hz)，7.56(t，1H,J=7.5 Hz)，7.18～7.34(m，9H),4.48(s，1H)；13CNMR(75 MHz，DMSO-d6)，δ，ppm:161.03，159.37，151.74，144.63，137.95，131.72，128.83，127.71，127.24，122.63，122.28，120.29，115.75，112.35，109.83，58.27，36.99。

化合物Ⅳb：黃棕色粉末。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)，δ，ppm:11.75(s，1H)，7.90(d，1H,J=5.8 Hz)，7.55(s，1H)，7.07～7.33(m，8H)，4.45(s，1H)，2.22(s，3H)；13CNMR(75 MHz，DMSO-d6)，δ，ppm:161.00，159.32，151.57，141.75，138.00，136.33，131.59，129.34，127.66，122.47，122.21，120.34，115.73，112.40，110.04，58.41，36.66，20.93。

化合物Ⅳc：淺黃色粉末。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)，δ，ppm:11.74(s，1H)，9.31(s，1H)，7.89(d，1H,J=7.0 Hz)，7.52(t，1H,J=6.4 Hz)，7.19～7.33(m，4H)，7.02(d，2H,J=7.0 Hz)，6.68(d，2H,J=7.0 Hz)，4.41(s，1H);13CNMR(75 MHz，DMSO-d6)，δ，ppm:161.07，159.30，156.56，151.35，137.97，135.26，131.42，128.91，122.37，122.13，120.50，115.72，115.53，112.48，110.44，58.81，36.27。

化合物Ⅳd：褐色粉末。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)，δ，ppm:11.71(s，1H)，7.91(d，1H,J=7.5 Hz)，7.58(t，1H，J=6.8 Hz)，7.15～7.35(m，8H)，5.01(s，1H)；13CNMR(75 MHz，DMSO-d6)，δ，ppm:160.76，159.36，152.25，141.82，138.27，132.73，131.72，130.60，129.88，128.73，127.94，122.43，122.27，119.82，115.78，112.23，108.79，56.88，34.50。

化合物Ⅳe：褐色粉末。1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)，δ，ppm:11.81(s，1H)，8.06(s，2H)，7.91(d，1H,J=5.7 Hz)，7.72(s，1H)，7.58(d，2H,J=5.7 Hz)，7.42(s，2H)，7.32(t，2H,J=8.3 Hz)，4.74(s，1H)；13CNMR(75 MHz，DMSO-d6)，δ，ppm:160.87，159.49，151.94，148.12，146.94，138.28，134.83，131.86，130.38，122.52，122.40，122.33，122.32，119.95，115.84，112.25，108.70，57.14，36.97。

根據目標化合物Ⅳ的結構，認為4-羥基喹啉-2-酮、丙二腈、芳醛之間發生了級聯反應，即丙二腈和芳醛先發生腦文格反應，生成芳亞甲基丙二腈；然后芳亞甲基丙二腈再與4-羥基喹啉-2-酮發生麥克爾反應；生成的麥克爾產物再經分子內環化和芳構化得到目標化合物Ⅳ。

3 結論

以4-羥基喹啉-2-酮、丙二腈、芳醛為起始原料，以碳酸鉀為催化劑，在乙醇中一鍋合成了具有生物活性的2-氨基-3-氰基-1,4,5,6-四氫吡喃并[3,2-c]喹啉-5-酮衍生物。該方法反應條件溫和、操作簡單、產物易純化、產率高，是一種綠色高效的合成方法。

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