2-芳氧基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成

鄭愛華，高海濤，屈永年

(湖北醫藥學院 醫學化學研究所，湖北 十堰 442000)

噻吩并嘧啶酮衍生物是一類具有良好生物活性的稠雜環化合物，關于其合成方法及生物活性的報道有很多[1～5]，但未見2-芳氧基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成及生物活性的報道。

氮雜Wittig反應原料易得、條件溫和、反應選擇性好，廣泛應用于氮雜環的合成[6]，如咪唑啉酮、喹唑啉酮及苯并噻吩并嘧啶酮雜環[7～9]等。

作者在此應用易制備的膦亞胺(Ⅰ)與芳基異氰酸酯經氮雜Wittig反應得到碳二亞胺(Ⅱ)；再在碳酸鉀的催化下，與不同的取代酚反應，合成得到2-芳氧基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物(Ⅲ)，并對其結構進行表征。合成路線如下：

Ⅲa:Ar=Ph,Ar′=p-CH3O-Ph Ⅲb:Ar=p-CH3-Ph,Ar′=m-CH3-Ph Ⅲc:Ar=p-CH3-Ph,Ar′=p-CH3S-Ph Ⅲd:Ar=p-Cl-Ph,Ar′=p-CH3-Ph Ⅲe:Ar=p-CH3-Ph,Ar′=p-CH3O-Ph

1 實驗

1.1 試劑及儀器

所用試劑為國產(或進口)化學純或分析純。

X4型熔點儀(溫度計未經校正)，北京第三光學儀器廠；PE-983型紅外光譜儀，Perkin-Elmer；400型400 MHz核磁共振儀，TMS為內標，Varian Mercury；Finnigan Trace質譜儀；Vario EL Ⅲ型元素分析儀。

1.2 合成方法

首先由對應的噻吩烯胺酯與三苯基膦、六氯乙烷在三乙胺存在下合成得到膦亞胺中間體(Ⅰ)[9]；再在室溫及干燥氮氣保護下，將芳基異氰酸酯(3 mmol)滴加到膦亞胺中間體(3 mmol)的二氯甲烷溶液(20 mL)中，靜置6 h，減壓蒸去大部分溶劑；加入40 mL乙醚-石油醚(1∶2，體積比)以除去三苯氧膦，過濾，濾液減壓蒸去大部分溶劑即得碳二亞胺(Ⅱ)的濃縮液，加入15 mL無水CH3CN，得碳二亞胺溶液；再加入等摩爾的取代酚和無水K2CO3催化劑，在40～50 ℃回流攪拌反應5～6 h，減壓脫去溶劑，殘余物以二氯甲烷溶解，抽濾，用乙醇重結晶，即得目標化合物2-芳氧基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物(Ⅲ)。

2 結果與討論

目標化合物Ⅲ的元素分析、IR、MS數據及收率見表1，1HNMR數據見表2。

表1 目標化合物Ⅲ的元素分析、IR、MS和收率

表2 目標化合物Ⅲ的1HNMR數據

由表1可以看出 ，嘧啶酮環的C=O強伸縮振動峰出現在1698～1705 cm-1；所有的化合物(除Ⅲd外)都有較強的分子離子峰。

由表2可以看出，噻吩環-4-H的單吸收峰出現在7.0 ppm左右，與苯環的吸收峰能較好地區分；與噻吩環相連的乙基的亞甲基氫的δ在2.8 ppm左右，是很清楚的四重峰，甲基氫的δ在1.3 ppm左右，是很清晰的三重峰；苯環上取代甲基氫的δ在2.35 ppm左右，甲氧基氫的δ在3.79 ppm左右，均為明顯的單峰，但甲硫基氫的δ在2.45～2.48 ppm,為多重峰。這些都證實了化合物Ⅲ的分子結構。

3 結論

采用串聯氮雜Wittig反應，合成了5種未見文獻報道的2-芳氧基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物。首先由膦亞胺與芳基異氰酸酯反應得到碳二亞胺，再與取代酚在碳酸鉀的催化下反應得到目標化合物，收率為62％～85％，并采用元素分析、IR、MS、1HNMR等手段對目標化合物的結構進行了確證。

參考文獻：

[1] Walter H.Pyrimidin-2-oxy-4-one and pyrimidin-2-oxy-4-thione de-rivatives[P].WO 99 11 631，1999-03-11.

[2] Walter H.Novel pyrimidin-4-one and pyrimidin-4-thione as fungicide[P].WO 99 14 202，1999-03-25.

[3] Aboulwafa O M，El-Metwalli M A E.Benzo[b]thiophenes，Ⅱ：Novel benzo[b]thienylhydrazine and 1,3,4-oxadiazole derivatives as potential antidepressant agents[J].Arch Pharm(Weinheim),1992，325(9):603-608.

[4] Hozien Z A，Atta F M，Hassan K M，et al.Synthesis and application of some new thienopyrimidine derivatives as antimicrobial agents[J].Synth Commun，1996，26(20):3733-3755.

[5] Walter H.Process for the preparation of pyrimidinone derivatives[P].WO 00 34 286,2000-06-15.

[6] 丁明武，劉釗杰.氮雜Wittig反應的最近進展[J].有機化學，2001，21(1)：1-7.

[7] 孫勇，丁明武，劉釗杰.2-烷氧基-4H-咪唑啉-4-酮衍生物的合成與殺菌活性[J].有機化學，2003，23(8):818-823.

[8] Ding M W，Liu Y，Zhang G F，et al.A rapid parallel synthesis of 2-dialkylamino-4(3H)-quinazolinones[J].J Chin Chem Lett，2004，15(3):280-283.

[9] Ding M W，Yang S J，Zhu J.New efficient synthesis of 2-substituted 5,6,7,8-tetrahydrobenzothieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-ones[J].Synthesis，2004，(1)：75-79.