2型糖尿病治療新理念(上)

作為一種罹患甚廣、危害嚴重的慢性代謝性疾病，糖尿病目前尚不能徹底根治。但隨著對糖尿病研究的不斷深入，如今糖尿病的治療手段更加豐富，治療理念也較以往發生了很大的變化。與傳統治療模式相比，新的治療理念更加科學和理性，更接近疾病的本質，其核心內容就是主張早期干預、早期聯合用藥、早期強化治療修復胰島功能、多重危險因素全面控制達標，從而減少或延緩慢性并發癥的發生。具體表現在以下幾個方面的轉變。

1 起始治療由“單純生活方式干預”向“生活方式干預與藥物干預并舉”轉變

對于新診斷的糖尿病人的治療，傳統做法往往是先從生活方式干預開始，治療一段時間以后血糖仍控制不佳再啟動藥物治療。這樣做不利于病人血糖及早控制達標，同時，還可能錯失修復胰島功能的最佳時機。再者，讓患者徹底改變自己原來的生活方式并不容易，而長期堅持下去則更難，因此，大多數患者還是需要借助降糖藥物的幫助方能控制好血糖，對那些血糖較高的初發糖尿病患者更是如此。

根據最新的國內外2型糖尿病防治指南，2型糖尿病人一經確診，就應同時啟動生活方式干預及藥物治療，并推薦二甲雙胍作為與生活方式干預共同開始的一線治療藥物。

2 由傳統“階梯式治療”向“提早啟動胰島素治療”轉變

2型糖尿病的傳統治療模式是所謂”階梯治療”。即先從改變生活方式(飲食控制及運動治療)開始，然后采取一種口服降糖藥治療，無效再采取兩種及兩種以上藥物聯合，直至最后不得已才使用胰島素。這種按部就班式的階梯治療模式過于保守，不利于血糖盡快地控制達標，致使患者長時間處于高血糖狀態，不利于延緩或阻止并發癥的發生。此外，胰島素應用太遲，有可能錯過修復胰島功能的最佳時機，致使細胞功能進行性下降的趨勢不可逆轉。

2011年中華醫學會內分泌學分會最新頒布的《成人2型糖尿病胰島素臨床應用中國專家共識》建議：新診斷T2DM患者HbA1c≥9.0％同時并發明顯臨床癥狀，或并發嚴重并發癥，或兩種及兩種以上口服降糖藥次大劑量治療3個月后仍不達標者(HbA1c≥7.0％)，就應及時啟動胰島素治療，無論是基礎胰島素還是預混胰島素均可作為胰島素起始治療之選。

3 初發患者從“普通常規治療”向“短期強化治療”轉變

國內外諸多臨床研究已經證實，對初發2型糖尿病患者實施短期胰島素強化治療，可以迅速解除高血糖的毒性作用，有效保護胰島β細胞，使患者受損的胰島B細胞得以休息和修復，自身胰島素分泌功能得到顯著改善，許多患者甚至此后無需用藥，僅靠飲食控制便能使血糖得到良好控制達數年之久。因此，國內外許多學者主張在2型糖尿病確診伊始即應采取短期(2～4周)胰島素強化治療

此外，以DCCT、UKPDS為代表的諸多大型臨床研究業已證實，早期胰島素強化治療可以顯著減少糖尿病的慢性并發癥，尤其是微血管并發癥。并且，這種受益在停止強化治療以后的若干年中仍能得到持續體現，這是由于血糖控制存在“代謝記憶效應”的結果，關于這一點已被DCCT的后續研究(即EDIC研究)所證實。正因如此，許多國內外學者建議，對于沒有強化治療禁忌證的2型糖尿病患者，應早期啟動胰島素強化治療。

4 血糖控制目標由“一刀切”向“個體化”轉變

高血糖是導致糖尿病各種急慢性并發癥的重要危險因素，良好的血糖控制可以有效減少糖尿病的急、慢性并發癥，改善患者的預后。但是，對血糖控制越嚴格，患者低血糖的風險越高，而一次嚴重低血糖事件的危害，足以抵消患者畢生控制血糖所帶來的益處，最終得不償失。因此，血糖控制目標應當寬嚴適度，因人而異，而不是一刀切。

2007年版《中國2型糖尿病防治指南》建議，2型糖尿病患者空腹血糖宜控制在4.4～6.1毫摩／升，餐后2小時血糖控制在4.4～8.0毫摩／升，糖化血紅蛋白控制在<6.5％。為了減少低血糖的風險及危害，2010年版《中國2型糖尿病防治指南》重新修訂了血糖控制目標，新指南建議，2型糖尿病患者空腹血糖宜控制在3.9～7.2毫摩／升，餐后2小時血糖控制在10毫摩／升以內，糖化血紅蛋白控制在<7.0％。可見，新的指南放寬了血糖達標的標準，尤其是將糖化血紅蛋白(HbA1c)放寬到<7％。

但上述血糖控制標準也不是絕對的。對于高齡、有頻發低血糖傾向、預期壽命較短以及合并心血管疾病和嚴重的急、慢性疾病等患者，血糖控制目標宜在此基礎上適當放寬；而病程較短、預期壽命較長、沒有并發癥、未合并心血管疾病的2型糖尿病患者以及糖尿病婦女在不發生低血糖的情況下，應使糖化血紅蛋白水平盡可能接近正常水平。

5 由“普通胰島素促泌劑”向“早時相胰島素促泌劑”轉變

在正常生理情況下，胰島素分泌包括基礎狀態胰島素分泌和和餐后(葡萄糖負荷后)胰島素分泌。正常人的β細胞受到葡萄糖負荷刺激呈雙相式胰島素分泌。其中，早時相(第一時相)胰島素分泌對調控血糖，特別是餐后血糖尤為重要，其主要作用是抑制肝臟葡萄糖產生，減少肝糖輸出，減少脂肪分解和游離脂肪酸釋放。早時相胰島素分泌缺陷致使進餐后肝糖輸出不能被抑制以及脂解加速、糖異生增加，由此造成餐后高血糖及高胰島素血癥，加速胰島β細胞的衰竭。現已知，2型糖尿病的早期階段即已出現早時相胰島素分泌缺陷，而早時相胰島素促分泌劑(如諾和龍、唐力)可以明顯改善胰島β細胞早時相分泌，產生類似生理性胰島素分泌的模式，而此類藥物獨有的“快進、快出”的作用特點，使其既能有效降低患者的餐后血糖，而且不容易發生低血糖，并且因為避免了藥物對胰島β細胞的持續過度刺激，故對胰島β細胞還具有一定的保護作用。

6 由“胰島素促泌劑”向“腸促胰素”轉變

現已知道，2型糖尿病的病理機制除了“胰島素抵抗(即機體對胰島素不敏感)”和“胰島素分泌不足”以外，消化道內分泌失衡(主要是GLP-1分泌不足)也是一個重要原因。我們還知道，2型糖尿病不是一個簡單的高血糖問題，患者常常并發高血壓、高血脂、肥胖、高尿酸血癥等多種心血管危險因素，心血管疾病是糖尿病患者面臨的最大威脅。

胰島素促分泌劑的降糖作用毋庸置疑，但有導致低血糖和體重增加的副作用，而且，如果長期不恰當地服用胰島素促分泌劑(如優降糖)，不但不能保護胰島β細胞，反而會加速胰島β細胞的衰竭，導致降糖藥物繼發性失效。而針對消化道內分泌失衡的新藥——GLP-1受體激動劑(如利拉魯肽、艾塞那肽)與DPP-4抑制劑(如西格列汀、維格列汀)，具有血糖依賴性的降糖作用，不會導致低血糖，而且對胰島β細胞具有保護和修復作用，尤其是能夠降低體重、血脂和血壓，具有心血管保護作用，充分展現了其標本兼治、作用全面、安全性好的優勢和特點，為2型糖尿病的治療開啟了新的篇章。不僅有利于實現長期穩定的血糖控制，延緩2型糖尿病進展，而且可以減少糖尿病微血管和大血管病變的發生率。