來自合成生物學的誘惑

地球上的生命大都是自然形成的，然而一門新興的學科卻顛覆了這一規(guī)律，這門學科叫“合成生物學” （Synthetic biology）。它的誕生不過10年左右，但是它發(fā)展迅猛，已引起了各國科學家與政府的高度重視。盡管合成生物學還有不少技術難題需要攻克，但是科學家們已經(jīng)被合成生物學的前景深深吸引。確實，從目前的進展來看，合成生物學太具誘惑力了！

誘人的應用前景

合成生物學目前的發(fā)展態(tài)勢與計算機產(chǎn)業(yè)發(fā)展早期有許多相似之處，未來的影響可能會與計算機曾給人類社會帶來的影響相仿。從理論上說，合成生物學不會被想象力所限，只要我們能想到，通過努力，就能創(chuàng)造出來。由于仍處于發(fā)展早期，合成生物學的未來具體應用領域尚難準確預料。時下較為普遍的看法是，它在醫(yī)學、制藥、化工、能源、材料和農(nóng)業(yè)等領域會大有用武之地。

在環(huán)境保護領域，合成生物學在保護和恢復環(huán)境方面有著重要的價值。科學家將新的基因改造的微生物用于水源、土壤和空氣的凈化，利用海藻進行碳固定等。例如：阿特拉津是一種大量使用的除草劑，但是會造成地下水的廣泛污染。科學家用合成生物學方法，通過RNA選擇法得到一個專門結合阿特拉津的“RNA開關”。“RNA開關”首先感應到阿特拉津的存在，進而可對大腸桿菌重新編程，進行跟蹤并移向阿特拉津，隨后大腸桿菌啟動降解基因將其降解。

在能源領域，合成生物學可以用于生物燃油開發(fā)。包括開發(fā)出人工合成細菌，讓它可以將糖類直接轉化成與目前使用的燃油兼容的生物燃油。文特爾研究所的科學家們把一個制造乙醇的微生物跟利用纖維素的微生物進行合成，使得新的微生物能直接利用纖維素生產(chǎn)乙醇。美國合成基因組公司已改造了能從藻類細胞中分泌油的藻類品種，以提高收成率并改變油的構成，使其盡可能接近精煉后的成品燃油。

在醫(yī)療和制藥領域，一些科學家正在嘗試用合成生物學手段開發(fā)新的藥物。合成生物學家們已經(jīng)制造出成千上萬種可編程的生物零件，一些基因部件可以被撮合到一起，執(zhí)行比較復雜的任務。相比于傳統(tǒng)的制造工序和原材料，生物零件預期具有巨大的優(yōu)勢。生物零件可以制造出任何能夠想象出來的醫(yī)學藥品，包括那些用傳統(tǒng)化學無法制造出來的或今天價格奇貴的藥品。

美國加州大學伯克利分校化學工程系教授、勞倫斯國家實驗室合成生物學中心主任杰伊#8226;凱斯林有關抗瘧藥物青蒿素微生物工業(yè)化合成的研究工作堪稱合成生物學研究的典范之作。青蒿素是中國人首先發(fā)現(xiàn)的抗瘧疾良藥，這一發(fā)現(xiàn)挽救了全球數(shù)百萬人的生命。遺憾的是，野生青蒿的青蒿素含量普遍過低，導致從植物提取青蒿素成本高，產(chǎn)量低，供不應求。凱瑟林研究組通過大腸桿菌的生物合成為青蒿素生產(chǎn)闖出一條新路。他們通過DNA合成、組裝、精密調(diào)控等，提高了青蒿素前體紫穗槐二烯的產(chǎn)量。通過發(fā)酵工程的優(yōu)化，紫穗槐二烯的產(chǎn)量達到27.4g/L。而紫穗槐二烯再經(jīng)過幾步化學反應即可生成青蒿素。

紫杉醇是一種強效抗癌藥物，化學合成法需要51個步驟。美國麻省理工學院化工系格雷格里#8226;斯特凡諾普洛斯研究組，利用大腸桿菌合成紫杉醇。他們將紫杉烯代謝途徑分成兩個模塊：一個是大腸桿菌自身生成的異戊烯焦磷酸的上游模塊，另一個是異源的下游萜類化合物形成模塊。用一種多變量模塊化的代謝途徑工程方法，通過調(diào)整模塊中各種基因元件的表達水平，減少中間物抑制物吲哚的累積，使得兩個模塊能很好平衡匹配，結果成功地使紫杉二烯（紫杉醇的前體物）的產(chǎn)量達加到1g/L，與改造前菌株制相比，提高了1.5萬倍！這種模塊化的途徑工程方法，為紫杉醇及萜類天然產(chǎn)物的大規(guī)模生產(chǎn)奠定了基礎。

有科研人員對裂解性的T7噬菌體進行了人工改造，使其能夠表達可以降解生物膜及胞外基質的分解酶B，同時還可以在細菌內(nèi)快速復制，裂解細菌。有了這種雙重殺傷作用，細菌就無路可逃了。實驗發(fā)現(xiàn)，大約有99.997%的細菌都可以被殺滅。在另一項試驗中，科研人員們利用人工噬菌體設計出了人工合成佐劑，大大提高了現(xiàn)有抗生素的抗菌效果。

合成生物學家們還對一種細菌進行了人工改造，讓它可以特異性地進入腫瘤細胞，發(fā)揮殺傷作用，但是對正常人體細胞卻是無害的。

合成生物學在疫苗開發(fā)工作中也大顯身手。科學家們使用了人工合成的脂質體，并用這種載體包裹重組的細菌轉錄翻譯系統(tǒng)和編碼實驗抗原β-半乳糖苷酶的DNA分子合成了疫苗。這套系統(tǒng)在體外試驗中可以成功表達有功能的實驗抗原。

科學家們最近設計了一種可調(diào)的、模塊化的哺乳動物遺傳開關。這套開關可以誘導基因表達，而且同時也會關閉RNA干擾元件，促使基因大量表達。這套開關的抑制效率可以超過99%，當然它的打開功能也十分強大，可以讓目的基因大量表達。這套可調(diào)的、可逆的、調(diào)控嚴密的哺乳動物基因表達調(diào)控系統(tǒng)已經(jīng)在小鼠細胞和人體細胞當中驗證過。所以它有望應用于細胞治療領域，還可以應用于疾病檢測方面。將來，合成生物學技術還將有望為人體內(nèi)病理條件下、損傷條件下或者老齡化條件下的細胞或組織開發(fā)出各種各樣的人工遺傳元件。

產(chǎn)業(yè)化初見端倪

當前，合成生物學的產(chǎn)業(yè)化應用已經(jīng)初見端倪。不少國家已經(jīng)開始著手合成生物學領域的攻城略地，競爭趨勢愈演愈烈。2010年7月，美國的《研究與市場》預計，到2015年合成生物學產(chǎn)業(yè)市場將超過45億美元。2010年7月，埃克森美孚公司與文特爾的合成基因組公司簽訂了進一步合作的協(xié)議，將投入6億美元進行微藻生物燃料的研發(fā)。2010年12月，《工業(yè)生物技術》雜志刊登了排名前10位的風險投資支持的生物技術公司，其中大量的創(chuàng)投資金投資于生物燃料方面的合成生物學公司。美國生物技術產(chǎn)業(yè)組織發(fā)表報告介紹合成生物學目前在化學品和醫(yī)藥中的應用，涉及的產(chǎn)品包括：生物柴油、生物異戊二烯、生物丙烯酸、生物表面活性劑、生物己二酸、生物可降解塑料和西他列汀（Ⅱ型糖尿病用藥）等，其中多項技術獲得2010年美國總統(tǒng)綠色化學挑戰(zhàn)獎。

合成生物學的基礎研究催生了許多研發(fā)性的合成生物學公司，為合成生物學產(chǎn)業(yè)的發(fā)展提供了很好的技術平臺，加快了產(chǎn)業(yè)化的進程。目前，所研發(fā)的產(chǎn)品大都完成中試，有的已與大公司合作進行工業(yè)化。據(jù)報道，美國兩家企業(yè)已開始使用人工細菌生產(chǎn)生物燃料，全球制藥巨頭賽諾菲－安萬特公司已經(jīng)獲準使用合成生物學改造的啤酒酵母生產(chǎn)青蒿素。

合成生物學領域的先驅之一DSM公司，利用合成生物學技術優(yōu)化了現(xiàn)有的頭孢氨芐的生產(chǎn)流程。他們在一種能夠合成青霉素的微生物菌株中引入了兩個經(jīng)過人工優(yōu)化的異源基因。它們分別編碼酰基轉移酶和擴環(huán)酶。如此這般，就能夠通過一步反應直接合成出7-氨基-3-脫乙酰氧基頭孢烷酸。然后在兩個酶促反應的作用下，7-氨基-3-脫乙酰氧基頭孢烷酸就可以轉化成頭孢氨芐。過去這個過程一共需要13步化學反應。現(xiàn)今這一改進大大提高了生產(chǎn)效率，節(jié)約了大量的成本和能源。

己二酸是一種用途非常廣泛的化工原料，它可以作為原料合成出氨綸纖維和其它多種生物多聚物。但己二酸并不是一種天然材料，必須通過人工合成才能得到。Verdezyne公司利用合成基因文庫人工設計出了一種可以表達己二酸前體物質的重組酵母。有了這種生物工廠，己二酸的生產(chǎn)成本至少比從前使用石油化工方法時降低了20%。

異戊二烯是一種重要的、用途非常廣泛的日用化工原料，比如它可以用于生產(chǎn)合成橡膠。Genencor公司利用合成生物學技術構建了一種基因，它可以編碼與植物異戊二烯合酶同樣的氨基酸序列，該基因可以在人工改造過的大腸桿菌中大量表達。在這種大腸桿菌中，碳原子可以通過甲羥戊酸生物合成途徑轉移到異戊二烯產(chǎn)物中，最終合成的異戊二烯產(chǎn)量可以超過60g/L。通過整合流程可以得到多聚的生物異戊二烯產(chǎn)物。這一技術一旦成熟，將是生物技術工業(yè)發(fā)展史上一次巨大的勝利，因為這將意味著我們可以利用低成本的單體物質合成出天然橡膠和石化衍生異戊二烯產(chǎn)品的替代產(chǎn)物

我國科技決策層已意識到合成生物學帶來的革命性影響。2010年，中國科技部在“973”計劃中部署了1個合成生物學項目，由中科院微生物研究所研究員馬延和擔任首席科學家；2011年，“973”計劃再次部署2個合成生物學項目，分別由中科院院士趙國屏和上海交通大學教授馮雁等人擔任首席科學家，上述3個項目研發(fā)經(jīng)費合約1.4億元。科技部此前發(fā)布的《“十二五”生物技術發(fā)展規(guī)劃》強調(diào)，合成生物學技術是“十二五”需要重點突破的核心關鍵技術，要逐步探索合成生物學在醫(yī)藥和能源領域的應用。

安全、道德與倫理問題

當合成生物學第一次走進公眾的視野時，公眾也像在20世紀70年代第一次接觸到遺傳工程學時一樣感到憂心忡忡。公眾尤其擔心某些科學狂人是否會利用合成生物學技術制造出生物武器。當然，他們也擔心這一新技術是否會給人體健康帶來某些不可預知的負面影響，是否會創(chuàng)造出人造生命以及對環(huán)境造成影響等。但是美國總統(tǒng)的生物倫理咨詢委員會卻不這么認為，他們指出，他們目前沒有發(fā)現(xiàn)任何表明需要制定額外的管理條例對合成生物學研究進行規(guī)范的證據(jù)，因而現(xiàn)在不需要暫停這方面的研究工作。不過，生物技術從業(yè)人員都明白，合成生物學技術與其他的生物技術一樣，都是一把雙刃劍，在造福人類的同時，也會帶來負面影響。從理論上來說，用合成生物學可以制造出比目前人類已知的病毒和細菌更具毒性、更具傳染性、更具耐藥性的新品種。當前人們最大的擔憂在于：一旦合成生物學的方法趨于成熟并予以推廣，生物恐怖主義分子完全有能力制造出致命病毒，例如埃博拉病毒、天花病毒，甚至一些目前人們擁有的藥物均無法消滅的、比禽流感病毒的威脅更大的病毒。即使沒有恐怖分子的威脅，這種擔憂也不是多余的，實驗室操作中偶然的失誤也會給人類造成巨大的威脅。

有關合成生物學的倫理爭議大多集中在兩種觀點上：一是合成生物學家人工制造自然界中沒有的生命，違背了上帝有關生命法則的旨意以及順應自然發(fā)展規(guī)律的倫理；二是合成生物學家人工合成生命違背了尊重生命的倫理原則。另一個問題是對個體或社會的幸福安康所造成的負面影響，涉及公正、平等、人際關系、人與自然關系等。例如人們對合成生物學中專利、知識產(chǎn)權、商品化、重商主義等的爭論涉及人們對公平概念的不同觀點；合成生物學可能帶來的受益和風險如何公平分配是一個很重要的非物理性倫理問題；還有我們是否應該利用合成生物學或其他技術增強人類的性狀和能力，則是另一個重要倫理問題。

合成生物學就因其利弊相兼而引起廣泛爭議。由美國彼得#8226;哈特研究協(xié)會和伍德羅#8226;威爾遜中心共同進行的民意調(diào)查顯示，66％被調(diào)查者認為，應該推動合成生物學的研究，但34％的人要求禁止這一學科，起碼不要在不了解其可能引起的不良后果時從事這方面的研究。在對合成生物學心存疑慮者中，27％的人擔心恐怖組織會利用研究成果發(fā)展生物武器；25％的人擔心合成生物學產(chǎn)生的人造生命會破壞倫理道德；23％的人擔心這些研究會對人們健康產(chǎn)生負面影響；13％的人擔心環(huán)境會因此受到破壞。調(diào)查還發(fā)現(xiàn)，一半以上的被調(diào)查者希望美國政府制定嚴格措施，以規(guī)范合成生物學研究。

（作者為淮南聯(lián)合大學副教授）

什么是合成生物學

合成生物學就是用人工合成的方法，對現(xiàn)有的、天然存在的生物系統(tǒng)進行重新設計和改造，或者通過人工的方法，創(chuàng)造自然界不存在的“人造生命”。 具體說，就是利用基因和基因組的基本要素及其組合，設計、改造、重構或是創(chuàng)造生物分子、生物體部件、生物反應系統(tǒng)、代謝途徑與網(wǎng)絡乃至具有生命活力的生物個體。