國外美容醫(yī)學最新動態(tài)（十一）

整形美容

題目：轉移性黑色素瘤治療的新紀元

1治療惡性黑色素瘤的現(xiàn)狀

隨著對惡性黑色素瘤（惡黑）有關的分子生物學、腫瘤免疫學知識的深入了解，一些治療惡性黑色素瘤的新藥不斷問世。2011年經美國FDA批準，有兩種新藥可用于治療轉移性惡性黑色素瘤：一是ipilimumab——一種對抗T淋巴細胞抗原的人類IgG1抗體；二是vemurafenib——一種小分子抑制BRAF基因突變的抑制劑。這兩種新藥有助于提高惡性、轉移性惡性黑色素瘤患者的存活率。本文介紹了有關的最新資料。

2010年查明為惡性黑色素瘤的患者大約有68 130例，有8 700例死于本病。據(jù)美國2010年的資料，惡性黑色素瘤是女性第7位的惡性腫瘤，是男性第5位的惡性腫瘤。由于惡性黑色素瘤導致的死亡率上升速度很快，特別是男性患者，雖然通過手術治療可以治愈一些早期患者，但大多數(shù)發(fā)生轉移的惡性黑色素瘤患者會死于本病。進行性惡性黑色素瘤患者平均存活期6～9個月，1年存活率為33%～62%。最常見的惡黑轉移部位是：皮下組織、淋巴結、肺、腦、肝和骨組織。

2011年以前，經美國FDA批準用于治療轉移性惡性黑色素瘤的藥物有：IL-2，dacorbazazine（DTIC）和hydroxyurea（羥基脲）。Dacorbazazine是FDA于1975年批準，應用后與對照組比，反應率為10%，但存活率未見提高，且只有部分有效，平均有效期為4個月。IL-2屬于免疫治療劑，是1996年經FDA批準用于治療轉性性惡黑患者，反應率小于16%，高劑量應用可獲得某些效果，不過總體成活率也未見改觀。特別是由于藥物毒性大，限制了它的使用。Hydroxyurea是FDA最早（1967年）批準用于治療惡黑的藥物，但療效差，并不能提高患者的存活率。

Dacorbazazine 曾與多種其他化學療法藥物聯(lián)合應用，如：cisplatin、vinblastine等，但都沒有超過其單用時的效果。同樣，當dacorbazazine與IL-2、TFN-a聯(lián)合治療-稱之謂“生物化學療法”時，也未見有超越單用化療時的效果。

2治療惡性黑色素瘤新療法的進展

由于對惡黑生物學與腫瘤免疫學的深入了解，研發(fā)了一些新的抗惡黑的藥物。新的惡黑生物學揭示，大約有60%的惡黑細胞系經過短期培養(yǎng)后，查明可激活BRAF基因發(fā)生突變，進而對與惡黑病因發(fā)生有關的MAPK信號通路產生影響。由此，引申至新的靶向治療的產生。

新的進展認為有4種不同亞型的惡性黑色素瘤存在，即：表淺擴散型、雀斑型、結節(jié)型和肢體雀斑樣痣型。然而，一種更新的、依據(jù)4種不同基因亞型對應4種臨床亞型的新的惡黑亞型分類是：來自非慢性陽光損傷皮膚的惡黑、慢性陽光損傷性惡黑（存在日光性彈力纖維病的惡黑）、來自粘膜表面的惡黑和肢體表面的惡黑。非慢性陽光損傷皮膚的惡黑有50%隱含有BRAF基因的突變，另20%有NRAS基因突變，但KIT基因突變者很少。慢性陽光損傷型惡黑、來自粘膜表面的惡黑和肢體表面的惡黑則很少有BRAF或NRAS基因突變，但有較多的KIT基因的變異。KIT基因是一種III型酪氨酸激酶家族跨膜受體，當結合到它的配體干細胞因子時，可以激活大量下游信號通路，包括：MAPK、P13K/AKT和JAK/STAT信號通路。KIT基因突變或擴展，在粘膜型惡黑中有25%、肢體表面惡黑中有24%、慢性陽光損傷性惡黑中有19%。這些變化導致下游信號通路被激活，因而促進細胞的成活、增殖。提示，靶向KIT可能是一種治療惡性黑色素瘤的有效途徑。

基于對分子生物學的了解，一些治療惡性黑色素瘤的新藥是基于BRAF和CTLA-4在病因學上的作用而產生的。其中：ipilimumab——一種人IgG1抗CALA-4抗體；vemurafenib-小分子BRAF突變抑制劑，由于有提高惡性黑色素瘤患者成活率效力，被美國FDA批準，可臨床用于治療有轉移的惡性黑色素瘤患者。

Vemurafenib（PLX4032） 是FDA 于2011的8月批準應用。它能選擇性地抑制突變基因BRAF的絲氨酸-蘇氨酸、酪氨酸激酶區(qū)域。I期臨床試驗包括擴大的32名進行性惡黑患者，他們因發(fā)現(xiàn)隱藏有BRAF V600E的突變，而采用Vemurafe nibII期的劑量。結果81%患者有治療反應，這是以往任何抗惡黑藥物未出現(xiàn)的效果。提示，在惡黑者中，BRAF是一種目靶，但對野生型BRAF者，此藥則無能為力。VemurafenibII期臨床試驗，包括有轉移性惡黑、隱藏有BRAF V600E突變、而以往治療無效者。其有效率為52%。關鍵性的III期臨床試驗，隨機選擇未經治療的進行性惡黑患者，并有BRAF V600E突變者。分別應用Vemurafenib、或者dacarbazine。結果：Vemurafenib組74%的病例死亡危險性下降、病情減輕。經統(tǒng)計學分析，Vemurafenib組總體死亡率下降63%，有效率為48%，而dacarbazine組只有5%。來自一個國際會議（Tampa，F(xiàn)L.USA，2011，11，9-13）的資料，Vemurafenib治療組，隨診6.2個月（1～13.9月）、dacarbazine治療組，隨診4.46個月（1～11.7月），結果，仍然是前者效果明顯好于后者。另一資料報道，Vemurafenib組6個月的總體存活率為83%、而dacarbazine組為63%，前者明顯高于后者。

Vemurafenib的毒性反應有：關節(jié)痛、皮疹、頭暈、脫發(fā)、惡心、腹瀉等。有38%的患者因此而需要減少用藥量。還有12%的患者出現(xiàn)光敏反應。應用Vemurafenib者，幾乎所有惡黑病灶都有消退反應，但有20%左右的病例出現(xiàn)第2個皮膚惡性腫瘤，多見于治療的開頭幾周，且多為角化棘皮瘤。新發(fā)瘤隱含有HRAS突變激活現(xiàn)象，是野生型BRAF基因。切除新發(fā)瘤后無再復發(fā)者。第2個皮癌的發(fā)生，可能是由于Vemurafenib激發(fā)了野生型BRAF的MAPK信號通路，引發(fā)細胞過度增殖所致。

3其他MAPK通路抑制劑

現(xiàn)代發(fā)現(xiàn)，對進行性惡黑應用MAPK通路抑制劑最顯效的進展，是GSK2118436（GSK436）-這是BRAF另一種新的抑制劑。在2011年國際惡黑學術會上，Trefzer等報道，BREAK-2 II期臨床試驗表明，對有BRAF突變者6個月的總成活率為75%（V600E） 、V600K為69%。其嚴重的副作用與Vemurafenib 有類似的皮膚病變。

4發(fā)生轉移性黑色素瘤的免疫治療進展

Ipilimumab是FDA 于2011年3月批準臨床用于無法切除的惡黑患者。它與過去用于治療惡黑的IL-2、IFN-a不同，Ipilimumab阻止T細胞活性生理反饋抑制，因而對抗原產生一種純性的免疫反應。有兩個III期臨床試驗的相關資料：一是有676例無法切除的III期或IV期的惡性黑色素瘤病例，他們隨機接受Ipilimumab加糖蛋白100（gp100）肽疫苗；或Ipilimumab加安慰劑；或疫苗加安慰劑。患者必須為HLA-A0201陽性者。Ipilimumab用量為3mg/kg，10周內接受4個劑量。結果：Ipilimumab加糖蛋白（gp100）肽疫苗組平均總體存活期為10月，單用Ipilimumab者為10.1個月；兩者明顯高于單用疫苗者（6.4個月）。Ipilimumab加糖蛋白（gp100）肽疫苗組或單用Ipilimumab者，1年總存活率為44%～46%；單用疫苗組只有25%。這種優(yōu)勢可持續(xù)兩年。

第二個III期臨床試驗是502例過去未接受治療的惡黑患者，隨機選擇用DTIC+安慰劑或者DTIC+Ipilimumab，Ipilimumab的用量為10mg/kg，接受4個劑量后，改用維持量至12周。與安慰劑相比，Ipilimumab組成活期有提高（11.2個月對9.1個月）。

最嚴重的毒性反應：總體為<15%，發(fā)生惡心者35%、嘔吐24%、腹瀉33%、便秘21%、腹痛15%、疲勞42%、咳嗽16%，紅斑19%。

基于上述研究。FDA提出Ipilimumab的用量以3mg/kg為宜，并不主張附加量。

5專家點評

認為2011年，美國FDA批準Ipilimumab和Vemurafenib兩種藥物用于惡性、轉移性黑色素瘤的臨床治療是一項革命性的進展。早期手術切除病灶仍然是最有效的手段。由于分子生物學和腫瘤免疫學的進展，出現(xiàn)一些新的藥物是可能的。但單獨應用任何某種藥物，要治療惡性黑色素瘤，仍然是一個難題。聯(lián)合治療是戰(zhàn)勝惡性黑色素瘤威脅的重點研究方向。

[摘譯自 Expert Review of Dermatology， 2012，7（1）：27-35]

[第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院全軍整形外科研究所 李薈元摘譯]

皮膚美容

題目：10 600nm CO2點陣激光聯(lián)合窄譜紫外線B治療頑固性非節(jié)段型白癜風：隨機抽取身體一側進行前瞻性比較研究

白癜風是一種常見的后天色素脫失性疾病，它是由黑色素缺失導致。雖然不乏白癜風的治療模式，但效果欠佳。因此，目前針對白癜風，需要新的治療模式和療法。

目的：探究CO2點陣激光聯(lián)合窄譜紫外線B（簡稱NB-UVB）系統(tǒng)光療，作為一項隨機針對左右半身進行的前瞻性比較研究，治療非節(jié)段型白癜風的效果。

方法：10名非節(jié)段型白癜風患者，左右半身均呈現(xiàn)對稱的白癜風皮損，經過一年多的常規(guī)治療，病情未得到改善。現(xiàn)對身體一側采取兩個療程CO2點陣激光治療，兩療程間隔2個月。每個點陣激光療程5天后，對全身進行NB-UVB光療，每周2次，每個療程等值增加15%的劑量。由兩個不參與該研究的皮膚科醫(yī)生對其療效進行四級評分制，以此作為客觀的臨床評價，同時，由參與該項治療的病患對療效進行10分制視覺模擬評分，以此對患者的總體滿意度作出評估。

結果：最后一療程結束后2個月，由內科醫(yī)生對皮損的平均改善程度評分，身體一側使用CO2點陣激光聯(lián)合NB-UVB光療，其療效的得分顯著高于單獨使用NB-UVB治療（P=0.034）。此外，根據(jù)主觀評價，身體一側使用激光聯(lián)合NB-UVB光療，其皮損較單獨使用NB-UVB（P=0.023）治療的改善效果更加顯著。明顯的不良反應，如感染，疤痕以及同型反應現(xiàn)象均無發(fā)生。

結論：該項研究表明CO2點陣激光聯(lián)合NB-UVB光療是治療頑固性白癜風的有效安全療法。

[摘譯自BJD2011 British Association of Dermatolog ists 2012 166， pp658-661]

[廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院皮膚科 林 挺 摘譯]