胃癌相關細胞因子的研究進展

邱磊 付海嘯 宋軍 徐為

[摘要] 細胞因子是免疫細胞產生的一大類能在細胞間傳遞信息、具有免疫調節和效應功能的蛋白質或小分子多肽。在炎癥、腫瘤的發生、發展過程中，細胞因子的作用越來越受到關注，多種細胞因子（如IL-1、IL-6、IL-8、TNF等）在腫瘤尤其是胃癌的發生、發展、診斷、治療及預后等方面發揮著重要的作用。本文就相關細胞因子與胃癌的研究來做進一步的綜述。

[關鍵詞] 胃癌；細胞因子

[中圖分類號] R735.2[文獻標識碼] A[文章編號] 1673-9701（2012）32-0025-02

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，其發病率居消化道惡性腫瘤之首，相關死亡率位居腫瘤第二位。我國是胃癌的高發地區，胃癌死亡率男性為40.8/10萬，女性為18.6/10萬，分別是歐美等發達國家的4.2～7.9和3.8～8.0倍[1]。研究表明胃癌患者細胞因子的產生及其細胞免疫功能的障礙是其發生、發展的重要因素?，F就與胃癌關系密切的細胞因子的研究進展作一綜述。

1 IL-1

白細胞介素1（interleukin-1，IL-1）是一種單核細胞產生的多肽，主要由淋巴細胞和單核巨噬細胞合成并分泌，具有參與免疫反應、致熱、介導炎癥等多種功能。IL-1基因家族包括IL-1A、IL-1B和IL-1RN，分別編碼IL-1α、IL-1β和IL-1受體拮抗劑（IL-1ra）[2，3]。

Elkabets等[4]提出IL-1α不僅是一個重要的炎癥因子，同時具有對機體新生腫瘤免疫監視的調控作用，IL-1β則主要參與機體的炎癥反應。許多腫瘤能分泌IL-1α來促進惡性細胞增殖，其又可刺激纖維、上皮等細胞分泌IL-6、IL-8，從而使患者血清中IL-6和IL-8水平升高。Uefuji等[5]發現在胃癌標本中IL-1α mRNA高表達，且伴隨浸潤深度的增加IL-1α mRNA表達水平亦顯著增高，同時發現COX-2的表達與IL-1α mRNA表達存在密切關聯。IL-1α同時可誘導血管內皮細胞表達黏附分子。Ma等[6]發現，IL-1α可通過上調胃癌細胞表達血管內皮生長因子而促進血管的生成，并發現血漿IL-1α水平與胃癌細胞的肝轉移呈正相關。

IL-1β是最重要的炎癥細胞因子之一，其抑酸作用明顯，易導致全胃炎發生，進而導致胃萎縮及胃癌的發生[7]。IL-1β通過調節Fas抗原的表達打破了細胞增殖與凋亡之間存在的平衡，進而促進胃癌的發生。鄒衛華等[8]研究結果示正常人群和慢性胃炎患者血清IL-1β水平明顯低于胃癌患者。正常人群和慢性胃炎患者血清中IL-1β水平卻未發現顯著差異，結果提示IL-1β對胃癌的發生、發展具有一定促進作用，其可能與腫瘤細胞自分泌有關，亦可能為腫瘤患者體內單核-巨噬細胞和中性粒細胞殺傷作用增強所致。

2 IL-6

IL-6最早于1980年被Weissen-bach發現，是一種分子量為21 kD的糖蛋白，人IL-6基因定位于第七號染色體上，IL-6具有多種生物學活性，也是機體復雜的細胞因子網絡中的關鍵因子，具有調節其他細胞因子的作用。

Yamaoka等[9]研究發現，早期伴活動性Hp感染的胃癌患者其IL-6水平較無Hp感染的早期胃癌患者明顯升高，但在Hp治療后明顯下降，說明IL-6水平與Hp感染密切相關；通過胃癌組織與正常胃黏膜組織相比，發現IL-6水平明顯升高，推斷IL-6與伴有Hp感染的胃癌有關。胃癌患者體內可能存在有促進IL-6產生的因素，IL-6水平在胃癌患者中呈現高表達，而在腫瘤切除后水平則明顯下降。在胃癌發生發展的病理過程中，IL-6表達逐步升高，尤其是在早期胃癌、癌變進展期中有較高表達。李冰等[10]發現，胃癌患者外周血與癌組織、癌旁組織中的IL-6水平顯著升高，且變化趨勢一致，證實了IL-6可促進腫瘤的生長。李冰等[10]亦提示隨著胃癌惡性程度增加，可分泌和生成更多的IL-6，可能對促進胃癌的擴散和轉移具有一定作用。在腫瘤患者預后的判斷上，研究發現胃癌、大腸癌的高濃度血清IL-6水平往往預示著腫瘤已到晚期，患者的生存時間短和腫瘤的治療效果不佳[11，12]。

現已發現IL-6的分泌與多種惡性實體腫瘤的生長密切相關，主要途徑：IL-6→VEGF→腫瘤血管形成；IL-6→IL-6受體→腫瘤細胞等。通過干擾某一環節，都可能對腫瘤形成產生抑制，為胃癌等腫瘤的治療提供了新的方向。

3 IL-8

IL-8是1987年Yoshimura發現的第一個趨化因子，是一種由Th1細胞分泌的糖蛋白，成熟的IL-8以69、72和77個氨基酸三種形式存在。IL-8主要通過與其受體CXCR1和（或）CXCR2結合而發揮生物學作用。

幽門螺桿菌通過激活EPK、MAPK等多條通路促進胃黏膜上皮細胞分泌IL-8，導致IL-8的高表達，其可不斷趨化炎性細胞因子至胃黏膜局部，并促進Hp與胃黏膜的黏附，最終導致慢性炎癥形成，并不斷循環[13]。慢性炎癥的持續存在導致了DNA損害，抑制了DNA修復，并使宿主免疫反應失調、腫瘤抑制基因功能失活，進而刺激了血管新生調節細胞間黏附分子等多因素環節，最終導致正常體細胞的突變、增殖而發生癌變[14]。

研究發現IL-8受體在絕大多數血管內皮細胞及胃癌細胞中表達，提示IL-8與血管再生密切相關。IL-8及其受體在人胃癌標本中同樣被發現有過量表達的存在，同時發現腫瘤血管生成與IL-8 mRNA的表達水平存在密切關聯。Kido等[15]研究結果發現胃癌組織中的IL-8的表達濃度明顯高于癌旁胃黏膜，提示在胃癌患者中IL-8的蛋白表達水平與其腫瘤浸潤深度和淋巴浸潤轉移等存在密切關聯。Konno等[16]研究結果示在胃癌患者的腫瘤原發灶引流區內的靜脈中，IL-8的表達水平與腫瘤的大小、血管的浸潤程度、淋巴結是否轉移以及短生存期的時間關系密切。Song等[17]通過對Low-Third胃癌患者血液中IL-8表達水平以及基因多態性的研究，示胃癌患者血液中IL-8的表達水平明顯高于正常人群，出現惡液質的胃癌患者其IL-8的表達水平則更高；同時研究發現IL-8基因遺傳型與惡液質的發生存在正相關。

IL-8與胃癌浸潤轉移相關的可能機制，目前研究較少，尚不是很明確。

4TNF

1975年Carswell等發現經卡介苗注射或細菌內毒素感染的小鼠血清中含有一種可引起荷瘤動物的腫瘤組織出血壞死的物質，并將該物質命名為腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）。天然的TNF是一種糖蛋白，以兩種形式存在，即TNF-α和TNF-β。TNF-α由巨噬細胞產生，又稱惡質素，可引起腫瘤組織出血壞死。而T淋巴細胞產生的淋巴毒素（lymphotoxin，lt）被命名為TNF-β，具有腫瘤殺傷及免疫調節功能。目前關于TNF-α在腫瘤的發生、發展中的作用研究較多，而關于TNF-β的研究較少。

TNF-α對腫瘤的作用呈雙向性：TNF-α可直接殺傷腫瘤細胞，導致腫瘤壞死、縮小甚至消失；又可作為一種生長因子促進腫瘤細胞生長和轉移，這可能與腫瘤細胞表面缺乏與TNF-α相結合的TNF受體（TNFR）有關。孫寶峰[18]研究結果表明在胃癌患者中存在免疫功能紊亂，TNF-α過表達可能與胃癌發生、發展有關，但其表達升高的具體機制目前尚未完全闡明。張天彪等[19]研究顯示腫瘤的發生可誘導體內淋巴細胞過度釋放TNF-α，其次腫瘤細胞自分泌也可導致患者的TNF-α升高[20]；同時胃癌伴遠處轉移者TNF-α顯著提高，提示其在腫瘤轉移中參與了一定機制。劉健等[21]研究表明TNF-α水平增高可能與胃癌患者年齡以及淋巴結轉移有關，未見胃癌患者TNF-β水平增高。相關研究已表明Hp在胃癌的發生發展中發揮重要作用，通過檢測胃癌患者的胃竇黏膜的TNF-α含量，并進行Hp感染的相關檢查，發現TNF-α在Hp感染過程中與胃癌的發生發展密切相關。

[參考文獻]

[1]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. 胃癌臨床實踐指南（中國版）.2009.

[2]Feng Y，Zhang J，Dai L，et al. Inflammatory cytokine gene poly-morphisms in gastric cancer cases' and controls' family members from Chinese areas at high cancer prevalence[J]. Cancer Lett，2008，270（2）：250-259.

[3]Shin WG，Jang JS，Kim HS，et al. Polymorphisms of interleukin-1 and interleukin-2 genes in patients with gastric cancer in Korea[J]. J Gastroenterol Hepatol，2008，23（10）：1567-1573.

[4]Elkabets M，Krelin Y，Dotan S，et al. Host-derived interleukin-1alpha is important in determining the immunogenicity of 3-methycholantrene tumor cells[J]. J Immunol，2009，182（8）：4874-4881.

[5]Uefuji K，Ichikura T，Mochizuki H. Increased expression of interleukin -lalpha and cyclooxygenase-2 in human gastric cancer： a possible role in tumor progression[J]. Anticancer Res，2005，25（5）：3225-3230.

[6]Ma J，Sawai H，Matsuo Y，et al. Interleukin-lalpha enhances angiogenesis and is associated with liver metastatic potential in human gastric cancer cell lines[J]. J Surg Res，2008，148（2）：197-204.

[7]邢培祥，閾士鋒，王洪春，等. IL-1β血清水平及IL-1B和IL-1受體拮抗劑基因多態性與胃癌關系探討[J]. 中華微生物學和免疫學雜志，2008，28（5）：435-439.

[8]鄒衛華，金煒東，丁云，等. IL-1β在胃癌患者血清中的表達及意義[J]. 中國醫藥導報，2012，9（12）：57-58.

[9]Yamaoka Y，Kodama T，Kita M，et al. Relation between cytokines and H elicobacter pylori in gastric cancer[J]. Helicobacter，2001，6（2）：116-124.

[10]李冰，陳凜. IL-6、IL-6R及PCNA的表達與胃癌的臨床關系研究[J]. 解放軍醫學雜志，2007，32（7）：710-712.

[11]Liao WC，Lin JT，Wu CY，et al. Serum interleukin-6 level but not genotype predicts survival after resection in stages Ⅱ and Ⅲ gastric carcinoma[J]. Clin Cancer Res，2008，14（2）：428-434.

[12]Knpfer H，Preiss R. Serum interleukin-6 levels in colorectal cancer patients--a summary of published results[J]. Int J colorectal Dis，2010，25（2）：135-140.

[13]Zaidi SF，Ahmed K，Yamamoto T，et al. Effect of reseratrol on Helicobacter pylori-induced interleukin-8 secretion， reactive oxygen species generation and morphological changes in human gastric epithelial cells[J]. Biol Pharm Bull，2009，32：1931-1935.

[14]Hussain SP，Harris CC. Inflammation and cancer： an ancient link with novel potentials[J]. Int J Cancer，2007，121：2373-2380.

[15]Kido S，Kitadai Y，Hattori N，et al. Interleukin-8 and vascular endothelial growth factor-prognostic factors in human gastric carcinomas[J]. Eur J Cancer，2001，37：1482-1487.

[16]Konno H，Ohta M，Baba M，et al. The role of circulate IL-8 and VEGF protein in the progression of gastric cancer[J]. Cancer Sci，2003，94：735-740.

[17]Song B，Zhang D，Wang S，et al. Association of interleukin-8 with cachexia from patients with low-third gastric cancer[J]. Comp Funct Genomics，2009：212345.

[18]孫寶峰. 胃癌患者血清IL-6、IL-8、TNF-α水平變化及意義[J]. 山東醫藥，2010，50（38）：69-70.

[19]張天彪，趙瀅，關一夫. TNF-α和EGFR在胃癌中表達的相關性研究[J]. 山東醫藥，2010，50（20）：63-64.

[20]Ha H，Han D，Choi Y. TRAF-mediated TNFR-family signaling[J]. Curt Protoc Immunol，2009，Chapter 11：Unitl1.9D.

[21]劉健，宋璐，王昌高，等. 胃癌患者腫瘤壞死因子基因型與其血清水平的關系[J]. 中華消化雜志，2012，32（4）：226-231.

（收稿日期：2012-08-02）