安羅替尼在EP方案耐藥的小細胞肺癌中的治療療效和不良反應(yīng)分析

張克劍 張明銳 張婷婷

1.吉林省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤外一科，吉林長春 130021；2.吉林大學(xué)口腔醫(yī)院種植中心，吉林長春 130021；3.吉林省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)一科，吉林長春 130021

小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是起源于支氣管上皮細胞的侵襲性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，也稱為燕麥細胞癌，約占所有肺癌的13 ～15%[1-2]。SCLC 是肺癌中最致命的病理類強的侵襲和轉(zhuǎn)移特性，多數(shù)患者確診時已處于廣泛期，只有極少數(shù)沒有型[3]，其5 年生存率不到7%[4-5]。對于廣泛期SCLC患者，國內(nèi)外指南均推薦依托泊苷聯(lián)合順鉑（EP 方案）作為一線化療方案。在實際應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，雖然在臨床上給予足量、多程的EP 方案化療，甚至序貫放射治療后，患者也只能取得暫時性的臨床完全緩解或部分緩解，然而，大部分患者于化療終止6 個月內(nèi)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移[6]，即SCLC 產(chǎn)生了EP 方案的耐藥性。安羅替尼在臨床應(yīng)用上無需檢測驅(qū)動基因突變狀態(tài)，直接作用于腫瘤新生血管，在Ⅱ期臨床試驗中，安羅替尼組對SCLC 治療的疾病控制率為71.6%，優(yōu)于安慰劑組的13.2%[7-8]。本研究將通過病例對照研究，分析安羅替尼治療EP方案耐藥的SCLC 的療效和不良反應(yīng)，為臨床應(yīng)用安羅替尼治療SCLC 提供實踐依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017 年5 月～2019 年3 月吉林省腫瘤醫(yī)院收治的SCLC 患者共166 例，根據(jù)治療方法不同分為觀察A 組、觀察B 組、對照組。觀察A組44 例：男36 例，女8 例，年齡35 ～80 歲，平均（59.8±8.2）歲；觀察B 組56 例，男42 例，女14 例，年齡56 ～79 歲，平均（67.6±4.6）歲；對照組66 例男53 例，女13 例，年齡33 ～84 歲，平均（63.5±6.2）歲。三組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準：（1）病理明確診斷為小細胞肺癌；（2）EP 方案化療4 ～6個周期后，半年內(nèi)復(fù)查CT 提示疾病緩慢進展或進展者；（3）患者或其家屬同意二線使用安羅替尼或聯(lián)合IC 方案；（4）患者身體狀況可耐受治療。排除標(biāo)準：（1）病理診斷不明確或診斷為非小細胞肺癌者；（2）無影像學(xué)可評估病灶的患者；（3）腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移或合并嚴重疾病者，身體狀況無法耐受治療者；（4）有出血傾向、凝血功能異常，藥物控制不佳的高血壓和尿蛋白定量＞1g/24h 者。

1.2 方法

觀察A 組給予安羅替尼10mg（正大天晴藥業(yè)集團，H20180002）口服，D1 ～14，每3 周為1個周期；伊立替康65mg/m2（齊魯制藥有限公司，H20084572）靜滴，D1、8，每3 周為個周期；卡鉑（齊魯制藥有限公司，H20020180）AUC=5，靜滴，D1，每3 周為1 個周期。觀察B 組給予安羅替尼8mg 口服，D1 ～14，每3 周為1 個周期。對照組給予伊立替康65mg/m2靜滴，D1、8，每3 周為1 個周期；卡鉑AUC=5，靜滴，D1，每3 周為1 個周期。所有患者治療過程中的不良反應(yīng)均給予對癥治療，對于出現(xiàn)嚴重肝腎功能不全者或發(fā)生重度不良事件者，應(yīng)暫停當(dāng)前治療。

1.3 療效評估及無進展生存期比較

所有患者均在化療2 周期后和4 周期后行胸部CT評估目標(biāo)病灶。采用WHO 實體瘤評價標(biāo)準[9-10]：目標(biāo)病灶完全消失＞4 周為完全緩解（CR）；目標(biāo)病灶兩個最大垂直經(jīng)乘積縮小＞50%，持續(xù)＞4 周為部分緩解（PR）；介于PR 和PD 之間為病變穩(wěn)定（SD）；目標(biāo)病灶兩個最大垂直經(jīng)乘積＞25%為病變進展（PD）。治療有效率= （CR+PR）/總例數(shù)×100%。比較觀察組和對照組有效率之間的差異。本研究的無進展生存期（progression-free survival，PFS）定義為從EP 方案耐藥到患者再次出現(xiàn)腫瘤進展或死亡的時間，以PFS 為研究的終點，分析觀察組和對照組PFS 之間的差異。

1.4 不良反應(yīng)評估

對于化療和靶向治療產(chǎn)生的不良反應(yīng)的評估采用CTCAE4.0 版作為標(biāo)準[11]。3 ～5 級不良反應(yīng)定義為重度不良反應(yīng)，需要暫時停藥或臨床予以對癥治療。以重度不良反應(yīng)發(fā)生率來評估藥物的安全性。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

本研究數(shù)據(jù)均采用SPSS20.0 軟件處理，計量資料以（）表示，采用t 檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 組間療效比較

觀察A 組與對照組的有效率分別為75.00%（33/44）和54.55%（36/66），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.399，P ＜0.05），說明IC 方案聯(lián)合安羅替尼可以提高SCLC 治療的療效；觀察B 組與對照組的有效率分別為48.21%和54.55%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.396，P ＞0.05），說明安羅替尼與IC 方案化療療效相當(dāng)。見表1。

表1 組間療效比較[n（%）]

2.2 組間無進展生存期比較

觀察A 組與對照組的PFS 分別為（9.63±3.81）個月和（5.03±2.26）個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），說明IC 方案聯(lián)合安羅替尼可以提高SCLC 治療的PFS；觀察B 組與對照組的PFS 分別為（5.53±2.04）個月和（5.03±2.26）個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），說明安羅替尼與IC 方案延長SCLC 患者的PFS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。

2.3 組間重度不良反應(yīng)發(fā)生率比較

由表2 和表3 分析結(jié)果顯示，觀察A 組、觀察B 組和對照組心血管重度不良反應(yīng)發(fā)生率分別為18.2%、16.1%和1.5%，觀察A 組與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），即使用安羅替尼增加了心血管重度不良事件的發(fā)生。觀察B 組和對照組的重度骨髓抑制發(fā)生率分別為0 和10.6%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），即使用單藥安羅替尼相對于化療來說，減少了重度骨髓抑制的發(fā)生。而在其他重度不良反應(yīng)的發(fā)生率上，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。

表2 觀察A組和對照組重度不良反應(yīng)發(fā)生比較[n（%）]

表3 觀察B組和對照組重度不良反應(yīng)發(fā)生比較[n（%）]

3 討論

在正常組織中，血管生成的啟動常常受到嚴格調(diào)節(jié)。然而，在腫瘤發(fā)生和進展的過程中，促血管生成和抗血管生成之間的平衡消失了，血管生成的開關(guān)幾乎總是被激活[12-13]。研究表明，腫瘤的血液供應(yīng)是實體腫瘤生長的限速步驟[14]。而腫瘤微環(huán)境中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和其他促血管生成生長因子的過度表達已被廣泛認為是形成異常腫瘤脈管系統(tǒng)的主要因素[15]。同時，腫瘤脈管系統(tǒng)已被證明不僅影響腫瘤的生長，而且在促進轉(zhuǎn)移和不良腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要作用，加速腫瘤的進展[16]。而安羅替尼不僅可以靶向于血管生長的相關(guān)因子，也可以針對腫瘤信號通路發(fā)揮抗腫瘤作用[17]。

本研究發(fā)現(xiàn)，對于EP 方案耐藥的SCLC，安羅替尼聯(lián)合IC 方案化療的有效率明顯優(yōu)于IC 方案化療，安羅替尼單藥治療的有效率與IC 方案療效相當(dāng)。以PFS 為研究終點，安羅替尼聯(lián)合IC 方案化療能延長EP 方案耐藥的SCLC 的PFS 為9.63 個月，單藥安羅替尼延長PFS 為5.53 個月，與IC 方案相比，安羅替尼聯(lián)合IC 方案化療能顯著延長PFS，而單藥安羅替尼與IC 方案的PFS 無明顯差異。針對于藥物的不良反應(yīng)，安羅替尼聯(lián)合IC 方案除了增加了嚴重心血管事件的發(fā)生率，其余不良事件的發(fā)生與IC方案無差異；單藥安羅替尼也同樣增加了嚴重心血管事件的發(fā)生率，但減少了化療引起的重度骨髓抑制的發(fā)生率。在臨床治療中，對于嚴重心血管事件的患者，均積極給予了降壓或抗血栓治療，從而使得嚴重心血管事件的發(fā)生得以可控。因此，對于EP 方案耐藥的SCLC 且ECOG ≤2 分的可使用安羅替尼聯(lián)合IC 方案作為二線治療，可提高患者的療效且不增加除心血管事件外的重度不良反應(yīng)發(fā)生率；而ECOG ＞2 分的患者存在化療禁忌，使用安羅替尼可以達到與IC 方案化療的療效且不良反應(yīng)可控。

安羅替尼在SCLC 的臨床研究ALTER1202 試驗顯示，接受安羅替尼三線治療或超出治療范圍的患者的中位PFS相較于安慰劑組，治療時間延長了3.4個月（4.1 比0.7 個月)，而安羅替尼作為二線治療的SCLC 患者由于樣本量較小，還在入組實驗中[18]。另外的研究[19]表明，安羅替尼組的中位PFS 為4.3 個月，而安慰劑組為0.7 個月（HR=0.19，P ＜0.01）。總體而言，這些研究進展在一定程度上支持了我們的臨床研究，即安羅替尼在SCLC 的治療中，有相當(dāng)一部分患者顯示出了臨床獲益。