納洛酮對急性重癥顱腦損傷患者血中ET、CGRP的影響

中國醫科大學附屬第四醫院 （沈陽110032） 劉 丹 鄒曉征 周秀華

隨著道路交通的發展，目前顱腦損傷的發病率呈持續增高趨勢［1］。重型顱腦損傷后會發生一系列病理生理的變化，其中包括血液流變學的改變，研究表明血液流變學的變化同顱腦損傷傷情密切相關［2］。因顱腦損傷當時原發性損傷不可避免，但隨之而來的繼發性腦損傷卻可通過臨床治療手段的干預，降低其發生幾率。在影響腦外傷預后的諸因素中，以腦缺血最為顯著［3］。內皮素（ET）被認為是腦損傷后強有力的縮血管物質，而降鈣素基因相關肽（CGRP）是體內最強的舒血管物質。本實驗通過應用納洛酮對重癥顱腦損傷患者進行治療，以干預ET、CGRP的水平，從而減輕腦血管的收縮，增加腦血流量。

資料和方法

1 一般資料 選自2006年9月至2010年12月我院危重癥醫學科住院患者60例，采用1978年南京第二屆全國神經精神科學會議上的分型。入選重型顱腦損傷的患者符合以下標準：GCS 6～8分，廣泛的顱骨骨折、廣泛腦挫裂傷、腦干損傷或顱內血腫，表現為深昏迷，昏迷時間6h以上，有明顯神經系統陽性體征，體溫、呼吸、脈搏、血壓有明顯變化。所有患者均符合上述臨床表現并經頭顱CT檢查明確診斷，且既往身體健康，無心、肝、腦、腎慢性疾病及免疫系統疾病。納洛酮治療組30例，男22例，女8例，平均年齡47.62±5.56歲；常規治療組30例，男25例，女5例，平均年齡43.29±6.75歲，兩組在年齡及性別方面比較無統計學差異（P＞0.05）。

2 方 法 ①治療方法：所有患者入院后均給予脫水降低顱內壓，保護腦細胞，頭部低溫腦保護，有外科手術指征的行手術治療，另給予全身抗感染、營養支持、糾正水電解質紊亂等常規治療。在此基礎上，治療組加用大劑量鹽酸納洛酮（海南靈康制藥有限公司）8mg/d，微量泵24h持續泵控靜脈注射，連用7d后停藥。②標本的采集與測定：ET和CGRP的測定均采用放射免疫分析法，放免試劑盒由北京福瑞生物工程公司提供。試驗方法：所有研究對象分別入院24h、3d、7d清晨空腹抽取靜脈血2ml，注入含有30μl EDTA－2Na10%和40μl抑肽酶的試管中混勻，40℃離心10min，分離血漿，－20℃冰柜保存。測定前將樣品取出置于冷水中復融，再次4℃離心5min，取上清液測定，具體方法、步驟、注意事項嚴格按試劑說明書。另以30例正常人血漿ET含量作為正常對照參考值，平均38.6±12.5pg/ml。以30例正常人血漿 CGRP含量作為正常對照參考值平均42.75±10.3pg/ml。

3 統計學處理 所有數據用均數±標準差表示，組間比較采用配對t檢驗。P＜0.05為統計學有顯著性差異。

結 果

1 兩組患者血漿ET的變化 見表1。在相同的時間點，納洛酮組較常規治療組比較，血漿內皮素水平降低（P＜0.05）；兩組較正常對照組比較，血漿內皮素的水平明顯升高（P＜0.01）。

表1 兩組患者血漿內皮素含量的比較（pg/ml）

2 兩組患者血漿CGRP的變化 見表2。在相同的時間點，納洛酮組較常規治療組比較，血漿CGRP升高（P＜0.05）；兩組較正常對照組比較，血漿CGRP的水平明顯升高（P＜0.01）。

表2 兩組患者降鈣素基因相關肽含量的比較（pg/ml）

3 治療轉歸 見表3。納洛酮組病人的恢復良好率明顯高于常規治療組。

表3 兩組患者預后的比較（pg/ml）

討 論

ET是日本學者Yanagisawa等從培養的豬主動脈內皮細胞中分離純化出的一種由21個氨基酸殘基組成的活性多肽，在人和動物的腦脊髓中均有廣泛的分布，內皮素是迄今所知最強的縮血管物質，其作用時間持久，不為α受體、H1受體及5－HT受體阻斷劑拮抗，可被異丙腎上腺素、心鈉素及降鈣素基因相關肽等激素抑制。因而，內皮素是一種內源性長效血管收縮調節因子。而CGRP是由37個氨基酸組成的生物活性肽，是目前已知在體內作用最強的舒血管肽，作為神經遞質和調節劑與血管平滑肌受體結合后激活腺苷酸環化酶，使細胞內cAMP水平增高；并促進前列環素釋放，發揮強大的舒張血管作用，使腦血流增加［4］。目前已有的研究表明，重型顱腦損傷后早期ET含量即急劇升高，并在一周內始終維持在較高的水平。重型顱腦損傷后ET含量升高的原因目前尚不清楚，可能與以下幾個因素有關：腦損傷后，腦缺血缺氧刺激星型細胞內、血管內皮細胞合成ET增加。腦缺血后ET升高，通過與血管平滑肌上內皮素受體結合后使缺血區及周圍正常區側枝血管產生強烈而持久的收縮，從而加重缺血及組織損傷，并互為因果，形成惡性循環［5］。

我們的研究結果也表明，重型顱腦損傷后伴隨ET含量的增高，CGRP含量也明顯升高。CGRP可以拮抗ET引起的腦血流量減少，使腦血流暫時恢復，這無疑具有一定的保護意義。而在重癥顱腦損傷患者應用納洛酮后，能夠減少血漿ET的水平，增加CGRP的水平，從而減弱了ET的縮血管效應，增強了CGRP的擴血管效應。其具體機制為：納洛酮對中樞神經系統嗎啡受體具有特異的拮抗作用［6］，納洛酮為阿片受體拮抗藥，對多型阿片受體都有拮抗作用，與阿片受體專一性結合，能阻止阿片樣物質所介導的各種效應［7］。重癥顱腦損傷的創傷性刺激可引起內源性阿片肽類物質釋放，納洛酮的作用表現在拮抗β－內啡肽的作用，使缺血區的血流量增加，糾正腦缺血缺氧，抑制因此而導致的組織ET－1基因過度表達及其水平升高所致的縮血管作用。抑制花生四烯酸的代謝，調節前列環素和血栓平衡，改善微循環。納洛酮同時提高血漿中CGRP的含量，傷后早期應用納洛酮可改善病人預后［8］。所以我們認為，重癥顱腦損傷的患者，在經歷了手術、脫水降顱壓、營養腦細胞等常規治療的同時，可以給予大劑量的納洛酮治療，可能會給患者的轉歸帶來一線生機。

［1］ 惠 磊.穴位注射神經絡素治療顱腦損傷20例［J］.陜西中醫，2006，26（9）：1119－1120.

［2］ 楊慶武，王如密，王守森，等.電刺激小腦頂核對重型顱腦損傷血液流變學的影響［J］.陜西醫學雜志，2007，36（1）：55－57.

［3］ 郭 京，趙雅度.重型顱腦損傷臨床治療的若干問題［J］.中華神經外科雜志，1998，14：61－62.

［4］ Pan W，Kastin AJ，Rigai T，et al.Increased hippocampal uptake of tumor necrosis factor alpha and behavioral changes in mice［J］.Exp Brain Res，2003，149（2）：195－199.

［5］ 李玉會，黃小麗，于榮波.納洛酮治療急性腦梗死患者血漿內皮素含量變化及其臨床意義［J］.實用心腦肺血管病雜志，2007，15（3）：176－177.

［6］ 孔令武，張小帆.納洛酮與培丙酯聯合治療急性腦梗塞60例［J］.陜西醫學雜志，2007，36：1394－1395.

［7］ 祝益民.納洛酮在兒科急救中的應用［J］.中國實用兒科雜志，1999，14（11）：643－644.

［8］ 徐 輝.納洛酮的臨床應用進展［J］.安徽醫藥，2007，11（2）：166－167.