前列地爾注射液聯合丹參注射液治療早期糖尿病腎病的臨床觀察

周方敏，來 芳

糖尿病腎病 (diabetic nephropathy，DN)是指糖尿病微血管病變導致的腎小球硬化，又稱糖尿病腎小球硬化癥，是糖尿病最常見的并發癥，也是引起終末期腎病 (end stage renal disease，ESRD)的主要原因之一。其主要病理表現為腎臟肥大、腎小球基底膜增厚、系膜基質加寬，最終導致腎小球硬化［1］。近年來糖尿病發病率呈逐年上升趨勢，DN發病率也隨之逐年增加。早期防治DN受到人們的普遍重視。前列地爾是一種血管活性藥物，具有較強的擴血管作用，可抑制血小板聚集，改善微循環，延緩DN進展。丹參 (salviamiltiorrhiza)屬活血化瘀類中藥，具有降低血黏度、抗凝、抗血栓、促進纖溶、改善微循環等作用。本研究比較了單用前列地爾注射液及前列地爾注射液聯合丹參注射液治療早期DN的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2005年4月—2009年6月住院的早期DN患者120例，符合1999年世界衛生組織 (WHO)糖尿病診斷標準［2］，按 Mogensen的 DN分期標準［3］診斷為 DN Ⅲ期，即微量清蛋白尿期，尿清蛋白排泄率 (urinary albumin excretion rate，UAER)在30～300 mg/24 h，持續＞3個月。并除外發熱、感染、腎動脈狹窄、急慢性腎炎及其他引起蛋白尿的因素。

120例患者中，男72例，女48例;年齡40～76歲，平均(59.4±9.2)歲;病程3～22年，平均 (10.2±2.7)年。將入選的120例患者按隨機數字表法隨機分配入前列地爾組、丹參注射液+前列地爾聯合治療組 (聯合治療組)，各60例。其中前列地爾組中，男35例，女25例;平均年齡 (58.6±8.7)歲;平均病程 (9.8±2.6)年。聯合治療組中，男37例，女23例;平均年齡 (60.2±9.4)歲;平均病程 (10.8±3.1)年。試驗前兩組患者的年齡、性別及糖尿病病程間有均衡性。

1.2 方法 兩組患者均給予低鹽、低蛋白糖尿病飲食;胰島素和 (或)口服降糖藥 (首選腎臟排泄率低的格列喹酮或瑞格列奈)強化控制血糖，盡量使空腹血糖 (FBG)控制在4～6 mmol/L，餐后2 h血糖 (2 hPG)控制在4～8 mmol/L;60歲以上患者FPG≤8 mmol/L，2 hPG≤10 mmol/L。合并高血壓者，首選血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑，控制收縮壓 (SBP)≤130 mm Hg(1mm Hg=0.133 kPa)、舒張壓 (DBP)≤80 mm Hg，血壓未達標者依次加用鈣通道阻滯劑、吲達帕胺及β－受體阻滯劑。合并脂代謝紊亂者，根據患者高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥分別給予他汀類或貝特類調脂藥。

前列地爾組患者在上述治療的基礎上給予0.9%氯化鈉注射液250 ml+前列地爾注射液20μg(凱時，北京泰德制藥公司生產)靜脈滴注，1次/d，連續4周。聯合治療組患者在上述治療的基礎上給予0.9%氯化鈉注射液250 ml+前列地爾注射液20μg靜脈滴注和0.9%氯化鈉注射液250 ml+丹參注射液20 ml(由正大青春寶藥業有限公司生產)靜脈滴注，1次/d，連續4周。

1.3 觀察指標 治療前及治療4周后，分別測定兩組患者的血脂〔包括總膽固醇 (TC)、三酰甘油 (TG)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL－C)和低密度脂蛋白膽固醇 (LDL－C)〕、血尿素氮 (BUN)和肌酐 (Cr)水平;應用放射免疫法測定尿微量清蛋白，計算UAER;用散射比濁法檢測β2微球蛋白(β2－MG) 水平。

1.4 統計學方法 采用SPSS 13.0軟件進行統計檢驗。計量資料以 (±s)表示，同組治療前后比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后血脂變化 兩組患者治療前血脂各項指標間差異無統計學意義 (P＞0.05)，治療后TC、TG、LDL－C水平均顯著降低，HDL－C水平顯著升高，差異有統計學意義 (P＜0.05);聯合治療組患者治療后血脂指標與前列地爾組比較，差異有統計學意義 (P＜0.05，見表1)。

2.2 治療前后腎功能及尿蛋白的變化 兩組患者治療前Cr、BUN、UAER及β2－MG比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05);治療后兩組上述指標均較治療前顯著降低，差異有統計學意義 (P＜0.05)，且聯合治療組患者治療后上述指標亦顯著低于前列地爾組，差異有統計學意義 (P＜0.05，見表2)。

2.3 不良反應 治療組12例出現類靜脈炎反應，表現為沿輸注靜脈走行的擴張發紅并伴有疼痛，但能耐受，將滴注速度減慢后癥狀緩解;4例出現腹瀉。對照組8例出現類靜脈炎反應，將滴注速度減慢后癥狀緩解;3例出現腹瀉。兩組患者均無嚴重不良反應發生。

表1 兩組患者治療前后血脂水平比較 (± s，mmol/L)Table 1 Comparison of blood lipid levels between two groups before and after treatment

表1 兩組患者治療前后血脂水平比較 (± s，mmol/L)Table 1 Comparison of blood lipid levels between two groups before and after treatment

注:TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL－C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL－C=低密度脂蛋白膽固醇;與組內治療前比較，*P＜0.05

組別 例數 TC治療前TG治療前HDL－C治療前治療后治療后治療后LDL－C治療前 治療后前列地爾組 60 6.85±1.38 5.37±0.64* 2.84±0.78 2.24±0.54* 0.77±0.38 0.89±0.41* 3.84±0.76 2.52±0.68*聯合治療組 60 6.83±1.47 4.25±0.56* 2.83±0.74 1.68±0.82* 0.78±0.36 1.19±0.48* 3.37±0.85 2.32±0.63*t 1.358 7.852 1.423 5.367 2.256 7.322 2.846 6.753 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05值

表2 兩組治療前后尿蛋白及腎功能的變化比較 (±s)Table 2 Comparison of urinary protein and renal function changes between two groups before and after treatment

表2 兩組治療前后尿蛋白及腎功能的變化比較 (±s)Table 2 Comparison of urinary protein and renal function changes between two groups before and after treatment

注:Cr=肌酐，BUN=尿素氮，UAER=尿清蛋白排泄率，β2－MG=β2微球蛋白;與組內治療前比較，*P＜0.05

組別 例數 Cr(μmol/L)治療前UAER(μg/min)治療前BUN(mmol/L)治療前 治療后治療后治療后β2－MG(mg/L)治療前 治療后前列地爾組 60 99.2±23.3 72.2±16.7* 7.7±1.6 6.3±1.3* 98.4±18.4 71.24±11.44* 3.14±0.74 2.38±0.78*聯合治療組 60 98.6±24.0 55.6±11.8* 7.8±1.6 5.4±1.2* 97.3±19.4 53.74± 9.46* 3.38±1.28 2.06±0.55*t 1.236 11.258 1.213 6.846 1.326 7.634 1.152 6.273 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05值

3 討論

DN是糖尿病最常見的嚴重微血管并發癥，是糖尿病死亡的主要原因之一。臨床上將DN分為5期［3］:(1)腎臟肥大，腎小球高濾過期;(2)無臨床表現的腎損害期;(3)微量清蛋白尿期，即早期DN期; (4)臨床DN期或顯性DN期;(5)腎衰期即終末期腎衰竭。患者在早期DN期前屬于腎病開始形成的早期，可通過正確的治療使之逆轉，一旦進入第4期，出現持續性尿蛋白，腎功能就會迅速惡化進入終末期腎病。因此，在DN尚處于Ⅲ期時就給于針對性的防治，對控制腎臟病的進展有著重要的意義。

尿微量清蛋白的出現是腎臟早期損傷的標志，也是診斷DN并判斷病變階段的關鍵性指標。Stephenson等［4］報道蛋白尿是DM患者致死致殘的一個重要危險因素。其中，尿清蛋白升高提示腎小球結構和功能的損害，β2－MG則是反映腎小管損害的非常敏感的指標［5］。本研究結果顯示，早期DN患者的UAER、β2－MG明顯升高，經過前列地爾、前列地爾聯合丹參治療后，UAER、β2－MG定量均較治療前顯著降低，且以聯合治療下降尤為明顯。提示前列地爾與丹參注射液聯用能顯著降低DN患者尿中的UAER、β2－MG水平，對早期糖尿病腎損害起到一定的防治作用。其機制可能與前列地爾和丹參活性有關。研究顯示，前列地爾能抑制血小板聚集和血栓素A2生成，擴張腎小球出球動脈，增加腎臟血流量，同時抑制腎素－血管緊張素－醛固酮系統活性，降低出球小動脈阻力，減少腎小球內壓，改善腎高灌注、高壓力、高濾過以減少尿蛋白［6］。丹參屬于活血化瘀類中藥，具有降低血黏度、抗凝、抗血栓、促進纖溶、改善微循環等作用。研究顯示丹參可顯著降低DN大鼠腎臟轉化生長因子β1、結締組織生長因子、纖溶酶原激活物抑制劑等細胞因子的表達水平，減少腎臟細胞外膜基質沉積、縮小腎小球體積、減少尿蛋白的排泄，具有較好的腎臟保護作用［7］。

Cr和BUN是臨床上判定腎功能異常最客觀的指標。BUN和Cr在血中的水平取決于腎臟的排泄能力，所以可在一定程度上反映腎功能損害的程度。本研究結果還顯示，前列地爾聯合丹參注射液治療，可以顯著改善DN患者的血脂水平，降低血清BUN和Cr水平，且療效優于單用前列地爾，表明二者聯用具有延緩DN進展的作用。

總之，前列地爾聯合丹參注射液治療早期DN，可明顯降低DN患者尿中的UAER、β2－MG水平，并能顯著改善DN患者的血脂水平，降低血清BUN和Cr水平，且不良反應輕微，對早期DN的病程進展有一定防治作用，值得臨床推廣應用。

1 Kikkawa R，Koya D，Haneda M.Progression of diabetic nephropathy［J］．Am JKidney Dis，2003，41(3 Suppl 1):19 －21.

2 Report of a WHO consultation.Definition，diagnose and classification of diabetesmellitus and its complication［S］ .Geneva:World Health Organization，1999:53－56.

3 陳以平.腎病辨證與辨病治療 ［M］.北京:人民衛生出版社，2003:143－144.

4 Stephenson JM，Kenny S，Stvens LK，et al.Proteinuria and mortality in diabetes:theWHOMultinational Study of Vascular Disease in Diabetes［J］．Diabet Med，1995，12(2):149－155.

5 Barit D，Cooper ME.Diabetic patients and kidney protection:an attainable target［J］．JHypertens，2008，26(Suppl2):S3－S7.

6 羅長青，張小麗，朱忠華，等.前列腺素E1脂微球載體脂劑對實驗性腎炎鼠腎保護作用研究 ［J］．中華腎臟病雜志，2003，19(5):262－263

7 柳剛，關廣聚，亓同鋼，等.丹參對糖尿病大鼠腎臟的保護作用及其機制研究 ［J］．中西醫結合學報，2005，3(6):459－462.