皮質下缺血性血管病患者認知功能的彌散張量磁共振研究

徐群周滟曹雯煒林巖李焰生

·論 著·

皮質下缺血性血管病患者認知功能的彌散張量磁共振研究

徐群*周滟△曹雯煒*林巖*李焰生*

目的明確彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）對皮質下型血管性認知障礙的識別作用。方法42例皮質下缺血性血管?。╯ubcortical ischemic vascular desease，SIVD）患者經過認知測試，被分為無認知障礙（no cognitive impairment，NCI）組，血管性認知障礙非癡呆（vascular cognitive impairment no dementia，VCIND）組和血管性癡呆（vascular dementia，VaD）組。分析其認知測試指標與DTI參數之間的關系。結果VCIND組、VaD組全腦白質平均彌散度（mean diffusivity，MD）分別為（0.89±0.05）×10－9m2·s－1和（0.93±0.05）×10－9m2·s－1，與NCI組（0.84±0.03）×10－9m2·s－1相比，有統計學差異（均P＜0.01），VCIND組、VaD組各向異性分數（fractional anisotropy，FA）分別為（0.35±0.02）和（0.34±0.02），與NCI組（0.37±0.02）相比，亦有統計學差異（均P＜0.01）。全腦白質MD與注意執行功能和記憶功能測驗評分的相關系數分別為－0.538和－0.500，均 P＜0.01；FA值與注意執行功能和記憶功能測驗評分的相關系數分別是0.439和0.411，均P＜0.01。排除VaD患者后，MD與注意執行功能的相關系數為－0.401，P＜0.05。結論VCIND和VaD組的MD和FA值與NCI組有統計學差異，SIVD患者的注意執行與記憶功能與白質完整性獨立相關。

皮質下缺血性血管病 血管性認知障礙 彌散張量磁共振

皮質下缺血性血管?。╯ubcortical ischemic vascular diseases，SIVD）由皮質下多發腔隙性梗死（lacunar infarts，LNs）和缺血性白質病變（white matter lesions，WMLs）所致，是造成血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）的重要原因。本研究對一組SIVD患者進行認知評定和彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）檢查，并與常規MRI參數進行比較，以明確不同認知水平的SIVD患者全腦白質平均彌散度 （mean diffusivity， MD）和各向異性分數（fractional anisotropy，FA）的變化及其與認知的相關性。

1 對象和方法

1.1 研究對象2008年6月到2009年12月上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院卒中二級預防門診連續登記的SIVD患者。納入標準：①年齡50～90歲；②受教育≥6年；③頭部MRI檢查符合Galluzzi［1］等提出的SIVD影像學診斷標準；④距最近一次癥狀性缺血性卒中病史≥3個月；⑤配合神經心理學檢查；⑥改良Rankin評分≤3分；⑦知情同意。排除標準：①非血管性白質病變；②其他明確原因引起的認知障礙病史；③嚴重心、肝、腎等臟器疾病或未經藥物控制的精神疾??；④漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression rating scale，HDRS）17項評分≥18分。

1.2 研究方法

1.2.1 人口社會學和血管危險因素資料的收集

記錄所有患者性別、年齡、受教育年限和血管危險因素，具體定義參見相關研究［2］。

1.2.2 神經心理學測查 ①總體認知篩查：簡明精神狀態檢查量表 （mini-mental state examination，MMSE）；②注意－執行功能：交替連線試驗耗時數、Stroop色詞測驗耗時數、動物范疇流暢性測驗；③記憶－學習功能：聽覺詞語學習測驗，分析指標為短時、長時延遲回憶和再認正確數；Rey-O復雜圖形延遲回憶；④語言能力：30個字詞的波士頓命名測驗；⑤空間能力：Rey-O復雜圖形復制。神經心理學測驗評分低于年齡和教育相匹配對照組均數的1.5個標準差，認為該項測驗異常。對照組神經心理學測驗評分參照郭啟浩等的研究［3－4］。⑥采用HDRS17項評分進行抑郁癥狀評價。

本研究將各項測驗成績轉化為標準分（Z分，Z score），取各測驗的Z分均數作為該認知域的Z得分。取各認知域Z分的均數作為代表總體認知的Z總分。

1.2.3 日常生活功能評定 使用日常生活能力量表（activities of daily living，ADLs）進行評估。

1.2.4 認知狀態診斷 ①無認知障礙（no cognitive impairment，NCI）組：各項認知域測驗均在正常范圍內；②血管性癡呆（vascular dementia，VaD）組：根據Erkinjuntti等提出的皮質下型血管性癡呆的臨床診斷標準［5］；③血管性認知障礙非癡呆（vascular cognitive impairment no dementia，VCIND）：根據Frisoni等的標準［6］。

1.2.5 神經影像學檢查及處理 使用3.0T Achieva，Philips磁共振機進行頭顱MRI檢查，掃描橫斷面T1WI（快速梯度回波 T1WI，TR＝331 ms，TE＝4.6 ms，層厚＝4 mm）、T2WI（快速自旋回波T2WI，TR＝3013 ms，TE＝80 ms，層厚 ＝4 mm）、液體衰減翻轉恢復T2WI（TR＝11000 ms，TE＝120 ms，TI ＝2800 ms，層厚＝4 mm）、DTI采用自旋回波-單次激發EPI序列（TR＝5600 ms，TE＝80 ms，矩陣＝256×256，FOV＝256×256 mm2，NEX＝3，層厚＝4mm，間距＝0）。擴散敏感梯度加在15個不同方向，b值分別為800 s／mm2和0。

顱內體積（intracranial volume，ICV）和T2加權病變體積（T2weighted lesion volume，T2WI lesions）的計算：利用MRIcro軟件在T2WI上參考FLAIR像所顯示的病變，逐層勾畫出顱腦和病灶的輪廓，運用自編軟件計算相應組織的總體素。

DTI分析：使用最小平方的方法，對數據進行線性擬合，獲得每個像素的MD和FA。用MRIcro的半自動分割技術，從b＝0的圖像和MD、FA圖像中去除腦外組織的體素。應用SPM2將患者腦組織分割為灰質，白質和腦脊液。測定全腦白質（whole brain whitematter，WBWM）FA和平均MD值。

海馬體積測量：應用三維MP-RAGE獲取T1W全腦解剖MRI像。雙側海馬體積通過在冠狀面圖像上進行視覺評估和手動勾畫輪廓，應用立體定向方法獲取海馬感興趣區（region of interest，ROI）［7］。ICV用以矯正海馬體積。

皮層下LNs個數和WMLs評分：對LNs進行計數；對患者進行WMLs等級評分，具體參見我們的相關研究［2］。

1.3 統計學方法采用SPSS 16.0進行統計學分析。計量資料呈現或接近正態分布用ANOVA單因素方差分析，非正態分布采用非參數Kruskall-Wallis檢驗；兩兩比較前者采用Bonferroni post hoc修正差別檢驗法，后者采用Nemeyi組間兩兩比較秩和檢驗；MRI參數與認知的相關性比較前者采用Pearson’s偏相關，后者采用Spearman秩相關，Pearson’s偏相關以年齡、性別和教育作為矯正。計數資料行卡方檢驗。顯著性檢驗均以α＝0.05為檢驗水準。

2 結果

共有42例SIVD患者入選研究，其中NCI組18例 （42.9%），VCIND組14例 （33.3%），VaD組10例（23.8%）。

2.1 3組SIVD患者的人口學、血管危險因素與認知等臨床特點 （見表1）

2.2 神經影像學特點（見表2）

2.3 神經影像與認知狀態的相關性全體SIVD患者神經影像與認知狀態的相關性見表3。 將認知嚴重受損的VaD人群排除后，常規MRI參數不再顯示與認知相關，但WBWM的MD值仍顯示與執行功能相關（相關系數－0.401，P＜0.05）。

3 討論

常規MRI成像技術在腦血管病和認知障礙研究中已被廣泛應用，但這些常規影像學所示病變與認知功能的臨床相關性仍存在一定的爭議。很多研究表明，LNs是VCI的重要因素， 但也有證據表明LNs對認知而言只是神經影像或尸檢的巧合發現。同樣，橫斷面研究發現，WMLs可被視為認知障礙的危險因素，但縱向研究結果表明，WMLs雖然隨時間而進展，但并未觀察到相應的認知下降［8］。

表1 3組SIVD患者的人口學、危險因素、臨床及常規影像學特點比較

表2 3組患者常規MRI與DTI的指標

表3 影像與認知評分的相關性

參照以往的相關研究方法［9］，本研究納入距癥狀性卒中3個月后的SIVD患者，目的是納入卒中后認知狀態相對穩定的患者。結果顯示，與NCI組對照，僅 VaD患者存在 T2lesions、LNs個數和WMLs評分的差別，VCIND患者未能顯示其與NCI的不同；T2lesions僅與SIVD患者的注意-執行功能相關 （P＜0.05），當將T2lesions進一步細分為LNs和WMLs后，僅LNs個數顯示與注意-執行功能相關（P＜0.05）；排除了VaD患者后，以上相關性不再存在。這些結果提示以上傳統MRI常用的缺血性損傷指標雖與SIVD認知障礙有一定相關性，但還不是相關性較高的指標。

有觀點認為，常規MRI參數與認知障礙之間缺乏強有力聯系的原因可能在于其技術本身的局限性。與新的DTI技術相比，常規MRI不能提供與認知關系更密切的白質完整性的直接評價，而DTI技術使得在活體上測量白質完整性成為可能，它通過測量分子彌散的方向性（FA值）和水分子的平均活動度（MD值）來評估白質的顯微結構改變，凡是破壞纖維束方向性和組織完整性的疾病均顯示出FA值的下降和MD值的升高［10］。因此，DTI能用于發現常規MRI所難以發現的白質功能異常，這些功能異常與認知障礙密切相關。一些研究表明，DTI所發現的白質完整性改變與AD患者的神經心理學改變相關，處于AD前期的MCI患者已有DTI相關參數的變化［11］；此外，在一些常規MRI中不能檢出異常的精神疾病中也發現存在FA值的下降，證實DTI可能較常規MRI提供更直接和精確的對于腦損傷的判斷［12］。但是，應用DTI技術來評價不同認知水平SIVD患者白質病變的研究迄今還非常有限［13］。

有研究提示，SIVD早期的認知損害的機制可能與丘腦－基底節－前額葉白質的執行功能環路受損有關［1］；前期DTI研究表明FA值的下降和執行功能障礙之間有密切關系［13］，本研究顯示，與NCI組相比，VCIND和VaD組WBWM均存在MD增加而FA值下降；在VCIND患者中，WBWM的MD值顯示與執行功能相關；而對所有SIVD患者而言，WBWM的FA值和MD值與注意－執行和記憶功能均相關，且MD值與總體認知顯著相關。以上結果提示SIVD患者可能首先存在丘腦-基底節-前額葉白質執行功能環路的損害，而在疾病后期，則出現更為廣泛的全腦白質損害，從而導致更為全面的認知損害。本研究也進一步證實，較常規MRI而言，DTI技術對SIVD患者認知障礙的檢測有一定的優勢。

本研究顯示各組海馬體積沒有顯著差異，可能與本組病例數較少有關。海馬體積與記憶功能存在微弱相關（P＝0.05），與先前的報道一致［14］。SIVD患者的語言功能和視空間功能與MD或FA值之間沒有相關，提示這兩項認知功能非主要依賴于皮質下結構的完整性，Correia等［13］也報道DTI與波士頓命名測驗結果的相關沒有統計學意義。

如前所述，DTI能發現很多疾病在常規MRI顯示異常和“正?！钡陌踪|均存在完整性的改變［15－16］，DTI的ROI研究也發現白質微結構的改變存在于認知障礙患者的廣泛腦區［13］，提示對范圍廣泛的損傷僅作局部彌散度的測量可能不利于對損傷的總體評估和監測。全腦DTI技術在分析時可涵蓋所有的白質區域，因此可以評估研究對象的白質總體完整性，可能比ROI技術提供的局部性評價更為全面，同時也避免了微細纖維的部分容積效應和定位技術的困難［17］。本研究顯示，幾乎所有的DTI參數都與相應認知檢測結果存在較一致相關，排除VaD患者后其相關性仍然存在，由此可見，全腦DTI技術能提供一致性較高的對白質損傷的總體評價，因此可以作為一種早期識別SIVD患者認知障礙的功能影像技術。

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The diffusion tensor imaging study of cognitive functions in patients with subcortical ischemic vasculardisease .

XU Qun，ZHOU Yan，CAO Wenwei，LIN Yan，LI Yansheng.Department of Neurology，Ren Ji Hospital，Jiao Tong University Medical School，Shanghai 200127，China.Tel：021－68383483.

ObjectiveTo investigate correlations between diffusion tensor imaging（DTI）indices and cognitive dysfunction in patients with subcortical ischemic vascular disease （SIVD）.MethodsForty-two SIVD patients were thoughtfully interviewed and evaluated by a set of neuropsychological tests.The patients were divided into no cognition impairment（NCI），vascular cognition impairment no dementia（VCIND）and vascular dementia（VaD）groups.The correlations between DTI indices and cognitive characteristics of these patients were assessed.ResultsThe mean diffusivity（MD）values within whole brain white matter（WBWM）were（0.84±0.03）×10－9m2·s－1，（0.89±0.05）×10－9m2·s－1and（0.93±0.05）×10－9m2·s－1in NCI，VCIND and VaD groups，respectively.Compared with NCI group，The MD was significantly increased in VCIND and VaD groups（all P＜0.01）.The fractional anisotropy（FA）values within WBWM were（0.37±0.02），（0.35±0.02）and（0.34±0.02）in NCI，VCIND and VaD groups，respectively.Compared with NCI group，The FA was significantly decreased in VCIND and VaD groups（all P＜0.01）.The correlation coefficients of WBWM MD with attention-executive function and memory function were－0.538 and－0.500，respectively （P＜0.01 for both）.The correlation coefficients of WBWM FA with attention-executive function and memory function were 0.439 and 0.411 respectively（both P＜0.01）.After excluding VaD，the correlation between WBWM MD and attention-executive function still remained significant with the correlation coefficient of－0.401（P＜0.05）.ConclusionsThe FA and MD in either VCIND or VaD are significantly different from those in NCI， suggesting that attention-executive and memory functions may be independently related to white matter integrity.

Subcortical ischemic vascular disease Vascular cognitive impairment Diffusion tensor imaging

R749.1

A

2011－11－11）

（責任編輯：李立）

10.3969／j.issn.1002－0152.2012.09.006

* 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院神經內科 （上海 200127）△上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院放射科