探析β-內酰胺酶抑制劑抗生素在臨床上的應用

華北電網有限公司北京電力醫院（100073）張素紅 唐亞娟

近年來，β-內酰胺酶抑制劑抗菌藥物復方制劑廣泛應用于臨床，用于治療各種病原菌引起的感染性疾病，這種聯用減少了單一使用時的缺點。但由于病原菌中產酶菌株不斷增加，特別是廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）的出現為β-內酰胺類藥物帶來新的挑戰，由于該類酶大部分由質粒介導，能水解氧化亞氨基β-內酰胺類抗菌藥物，β-內酰胺酶抑制劑與β-內酰胺抗生素聯用，增強抗菌活性，擴大抗菌譜，已成為解決該類耐藥性的有效措施[1][2]。因此，掌握β-內酰胺酶抑制劑抗菌藥物復方制劑的藥理特點尤為重要。

1 克拉維酸（Clavulanlc acid，CVA）

克拉維酸是第一個篩選成功的β-內酰胺酶抑制劑，是一種從鏈霉菌中分離得到的新型氧化青霉烷類化合物，能增強氨芐西林對產青霉素酶的金黃色葡萄球菌和產質粒編碼的β-內酰胺酶的腸桿菌科細菌的抗菌活性。抑酶活性較舒巴坦強2～5倍，與氨芐西林、羥氨芐青霉素、替卡西林、頭孢噻啶等β-內酰胺抗菌藥物合用，對多數G+、G-菌均顯示明顯抗菌增效作用。

1.1 克拉維酸/羥氨芐青霉素（SB公司開發） 劑型有注射劑、片劑、糖漿、干糖漿、混懸液等，便于不同年齡患者以不同方式使用。本品長效制劑亦在研究中。克拉維酸/羥氨芐青霉素較羥氨芐青霉素增效約16～64倍，約65%～87%的羥氨芐青霉素耐藥株轉為敏感。

1.2 克拉維酸/阿莫西林（SB公司開發）本品增強了阿莫西林的抗菌活性，對多數G+、G-菌均顯示明顯抗菌增效作用，可治療尿路感染、嚴重組織感染。但阿莫西林/克拉維酸最常用于治療上呼吸道感染，尤其是中耳炎。

1.3 克拉維酸/替卡西林（SB公司開發）本品與替卡西林相比，增效約8～32倍，約31%～60%的替卡西林耐藥株轉為敏感。適應于產酶腸菌科細菌、綠膿桿菌、厭氧菌等感染。

2 舒巴坦（Sulbactam，ABT）

舒巴坦可提高氨芐西林、頭孢哌酮、青霉素G、羥氨芐青霉素、羧芐青霉素、美洛西林、哌拉西林、頭孢氨芐、頭孢噻吩、頭孢唑啉、頭孢噻肟等耐酶能力。舒巴坦穩定，半衰期長，除了質粒β-內酰胺酶外，對染色體產生的誘導酶也有一定的抑制作用，抑酶普較廣泛[3]。

2.1 舒巴坦/氨芐西林（輝瑞公司開發）舒巴坦與氨芐西林以1∶2組成復方制劑。可使氨芐西林的血濃度提高2倍，增效8～16倍，使50%氨芐西林耐藥株轉為敏感。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌對各種β-內酰胺抗生素耐藥，近年研究表明，舒巴坦/氨芐西林對該類細菌有抑制作用。

2.2 舒巴坦/頭孢哌酮（輝瑞公司開發）頭孢哌酮對TEM型β-內酰胺酶不穩定。舒巴坦與頭孢哌酮配伍，既可擴大頭孢哌酮的抗菌譜，又有強耐酶作用。舒普深對92%的β-內酰胺酶高度穩定。

3 他唑巴坦（Tazobactam，TAZ）

系青霉烷砜類衍生物。與抗生素有良好的協調抗菌作用。其抑酶活性、抗菌譜廣度和深度都優于舒巴坦和克拉維酸，且具有組織穿透力強，分布廣，對染色體、質粒介導的多種超廣譜酶、青霉素酶有強大的抑制功效。他唑巴坦/哌拉西林（Lederle公司開發）有良好的藥代動力學同步性，可使抑制細菌生長的最低抗菌濃度（MIC）降低2～8倍。亦可使眾多的G+、G-、厭氧菌等產酶性耐藥菌對哌拉西林耐藥轉為敏感。有研究顯示，產ESBLs菌對他唑巴坦/哌拉西林耐藥率最低，對頭孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸的耐藥率相對較高；對產ESBLs菌與非產ESBLs菌比較，兩者對他唑巴坦/哌拉西林沒有顯著差異[4]。因此，臨床在治療超廣譜β-內酰胺酶感染時，對于含酶抑制劑的復合抗生素，應首選他唑巴坦/哌拉西林。

對大腸桿菌，他唑巴坦提高哌拉西林抗菌活性4～128倍，對產酶的脆弱擬桿菌及擬桿菌屬和梭桿菌屬，抗菌活性提高6～18倍，對產β-內酰胺酶的菌屬，他唑巴坦/哌拉西林亦顯示良好的協同抗菌作用。他唑巴坦與阿帕西林聯用亦取得很好效果。

4 西司他丁（CS）

西司他丁是DHP-1酶抑制劑。西司他丁/亞胺培南（MSD公司開發）。亞胺培南在體內單獨使用可被腎脫氫肽酶降解而產生腎毒性，西司他丁為腎脫氫肽酶抑制劑，故臨床使用1∶1復合制劑—泰能。泰能幾乎耐受所有主要類型的β-內酰胺酶，對細菌細胞壁外膜有較好的穿透性，體內分布廣，通過阻礙細胞壁的合成而起到殺菌作用。適用于多元耐藥菌感染、多種細菌包括厭氧菌混合感染。第三代頭孢菌素耐藥之重癥感染，可考慮選用本品。

5 開發中的酶抑制劑

目前正在開發的制劑，如Beecham公司的BRL-42715預計比克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦增效作用還強；Brobactam系β-內酰胺酶高效抑制劑，與氨芐西林的比例從1∶3～1∶10均能增強氨芐西林對廣范圍產β-內酰胺酶的臨床分離菌的抑制作用。Roche公司研制的R-o48-1220與阿帕西林配伍，對綠膿桿菌的抗菌作用將優于亞胺培南、頭孢他定。Lederle公司研制的CL-186195和CL-186659對現有β-內酰胺酶抑制劑均難以奏效的菌屬β-內酰胺酶顯示強大的抑制活性。

有文獻表明，目前β-內酰胺類占抗生素制劑的主導地位。頭孢菌素類占51%，青霉素類占21.5%。酶抑制劑復合抗生素占比例很大。酶抑制劑使產酶菌株恢復敏感，并增強抗生素抗菌活性；在治療耐藥菌感染方面必將發揮重要的作用。