炎性因子在出血后繼發性腦損傷中的作用機制研究進展

劉振華，仉烈煒，杜怡峰，王敏忠，趙佳麗

(1山東大學附屬省立醫院，濟南250012;2山東中醫藥大學)

腦出血(ICH)具有高病死率及致殘率。研究證實，腦出血后出血部位及血腫周圍組織存在著炎性反應并且表達多種炎性因子，是腦出血后多種病理生理過程的基礎［1～3］，炎性因子是出血后神經元繼發性損害及神經功能障礙加重的重要因素［4，5］。炎性因子由免疫細胞合成，是有免疫活性的小分子多肽。在中樞神經系統中由星形細胞和小膠質細胞合成和分泌，參與機體代謝、免疫反應、炎癥反應，具有重要的調節和介導作用。現將腦出血后血腫周圍炎性因子的作用及機制的研究進展綜述如下。

1 IL-1

IL-1是促炎性細胞因子，是一類具有廣泛作用的多肽，分為IL-1α和IL-1β兩種構型，與細胞膜上IL-1受體(IL-1R)結合，通過G蛋白發揮作用。IL-1β是IL-1在腦組織中的主要形式，主要參與T和B淋巴細胞增殖和分化，刺激造血干細胞分化，參與炎癥反應［6］。IL-1β亦是多形核白細胞的直接和間接趨化因子，引起腦血腫周圍的多形核細胞聚集，激活炎癥介質，誘導黏附分子的合成和釋放，加重腦組織損傷［7］;刺激花生四烯酸的代謝，增加氧自由基的釋放，誘導一氧化氮合成酶的表達，使一氧化氮合成、釋放增多，產生神經毒性［8］;激活星形膠質細胞，繼而釋放各種毒性因子引起血腦屏障破壞和細胞膜的進一步損傷，加重血管源性和細胞毒性腦水腫［9］;增加內皮細胞的黏附，并通過刺激內皮細胞表達白細胞黏附因子，使白細胞聚集在血腫周圍，同時激活血液中的凝血酶原進入炎癥前狀態，增強白細胞反應，加重腦損傷，誘發神經元凋亡［10］。

動物實驗證實，腦出血大鼠通過腺病毒介導促進IL-1受體拮抗劑(IL-1Ra)表達，IL-1Ra轉導大鼠腦出血3 d后，同側基底節腦水腫明顯減輕，IL-1Ra治療組大鼠凝血酶誘導的腦水腫也減輕。因此，控制IL-1通路可減輕腦出血繼發性神經功能損害［11］。

2 IL-6

IL-6是分子量約為26 kD的細胞因子，機體多種組織(如骨髓或胸腺)、單核巨噬細胞、淋巴細胞、血管內皮細胞、星形膠質細胞、成纖維細胞及某些腫瘤均能產生IL-6［12］。IL-6對中樞神經系統發揮神經營養保護及神經毒性雙重作用。

低濃度IL-6不僅有中樞介導、神經修復作用，也可促進神經生長和分化［13］;亦能夠抑制脂多糖內毒素誘導單核細胞TNF-α和 IL-1的表達，反饋抑制IL-1的合成，下調N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體活性，從而對神經元具有保護作用。

研究表明，腦組織在受到損傷時中樞神經系統星形膠質細胞和小膠質細胞可能會誘導產生IL-6，周圍血液中分泌IL-6的白細胞數量亦增多，從而導致血清中IL-6升高［14］。高濃度IL-6可引起一系列神經損傷［15］。IL-6刺激成熟的B細胞在肝臟合成急性反應蛋白和纖維蛋白原;促進IL-1和TNF的合成;激活中性粒細胞和血管內皮細胞，增加內皮細胞表達細胞間黏附分子，使白細胞與內皮細胞黏附性增強，引起微循環障礙，加重血腦屏障的破壞和神經功能的損傷;激活補體系統產生細胞損傷;對單核巨噬細胞有趨化作用，導致腦出血周圍組織單核巨噬細胞聚集;作用于血管內皮細胞，抑制前列腺素I2(PGI2)的產生，加強血小板生成素的活性，引起血管收縮、血凝降低，加重腦水腫。

3 IL-10

IL-10是一種抗炎因子，主要由淋巴細胞、單核巨噬細胞、血管平滑肌細胞等產生。研究表明，出血性腦血管病的患者血漿及腦脊液中IL-10濃度明顯升高，與IL-6水平呈正相關［16］。IL-10通過以下機制減輕腦出血后血腫周圍組織的損傷，發揮神經保護作用:調節腦脊液中凋亡蛋白、調節神經元對興奮性氨基酸的敏感性、抑制一氧化氮合酶的產生，從而減輕興奮性神經毒性誘導的神經元損傷［17］;對抗炎癥反應物質IL-1Ra具有正向調節作用，抑制炎癥級聯反應，抑制IL-1、TNF及IL-6等促炎癥細胞因子的合成和活性［18］;降低巨噬細胞分泌自由基、氮氧化物、金屬蛋白酶等毒性物質;抑制動脈粥樣硬化的形成，促進斑塊愈合［19］。

4 TNF-α

TNF是促炎性細胞因子，分為TNF-α和 TNF-β，前者為其主要亞型。TNF-α為細胞分泌蛋白，是一種多功能的促炎性細胞因子，具有多種生物活性，廣泛參與炎性反應和免疫調節作用。腦組織損傷后，小膠質細胞、星形膠質細胞、神經元、血管內皮細胞和侵入的白細胞、巨噬細胞均可分泌TNF-α。其不僅是一種有效的腫瘤殺傷因子，還是機體炎癥及免疫應答的重要調節因子。一項應用膠原酶加肝素誘導大鼠紋狀體出血的研究發現，腦出血24 h后血腫周圍組織TNF-α mRNA蛋白表達升高，中性粒細胞、巨噬細胞及小膠質細胞中TNF-α表達也升高。在造模前15 min和造模后3 h，將TNF-α特異性反義脫氧寡核苷酸直接注入紋狀體出血部位，結果發現血腫周圍組織的TNF-α mRNA和蛋白表達水平降低，凋亡細胞數量減少，神經功能缺損明顯改善［20］。提示TNF-α可促進腦出血時血腫周圍組織的炎性反應，引起腦出血后繼發性腦損傷。及時抑制TNF-α表達可減輕腦出血周圍組織的進一步損害，達到神經保護作用。

TNF-α表達升高誘導繼發性腦損害的機制可能包括:①激活磷脂酶A2，誘導花生四烯酸釋放，促進脂質過氧化物和氧自由基產生。②促進中性粒細胞向腦出血周圍組織聚集，并釋放更多的細胞因子。③誘導白細胞表達黏附分子，促進炎性反應。④促進血小板活化因子等釋放，引起血管收縮和凝血過程，加重腦缺血性損傷。

總之，深入研究炎性因子的可調性進而對炎癥反應進行干預，是抑制繼發性腦細胞凋亡、功能恢復、改善預后等的重要手段，對指導臨床腦出血的治療具有重大意義。

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