調(diào)脂治療過(guò)程中應(yīng)注意他汀類藥物的不良作用

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院心臟中心（100020）那開(kāi)憲

民航總醫(yī)院（100025）余平

北京朝陽(yáng)區(qū)八里莊第二衛(wèi)生服務(wù)中心（100025）張桂云 徐文拓

他汀類藥物不僅可以減少缺血性心腦血管事件的發(fā)生，更可以全面減少全身動(dòng)脈粥樣硬化病變，甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，從而成為調(diào)脂治療防治心腦血管疾病的首選藥物。與此同時(shí)，他汀類藥物的副作用、與其他藥物相互作用等問(wèn)題逐漸引起臨床醫(yī)務(wù)人員的重視，尤其是拜斯亭事件發(fā)生后更加引起了醫(yī)藥界對(duì)他汀類調(diào)血脂藥物安全性的極大關(guān)注。

1 他汀類藥物的作用[1][2]

他汀類藥物是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA)抑制劑，可抑制膽固醇合成的限速酶HMG-CoA還原酶（HMG-CoA還原酶是膽固醇合成酶系中的限速酶，是催化HMG-CoA轉(zhuǎn)化為甲基戊酸鹽(MVA)的限速酶），他汀類藥物結(jié)構(gòu)與HMG-CoA相似，能抑制HMG-CoA向MVA的轉(zhuǎn)化，減少肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成，使膽固醇合成減少，血漿和組織細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度均降低；反饋上調(diào)肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體，促進(jìn)濃度依賴的低密度脂蛋白(LDL)受體活性提高，加速LDL的分解代謝，并能減少極低密度脂蛋白(VLDL)生成，使VLDL轉(zhuǎn)化成LDL減少，加速血漿低密度脂蛋白清除，導(dǎo)致TC及LDL-C水平下降、高密度脂蛋白(HDL)濃度升高。研究表明他汀類藥物能使TC下降18%-25%，LDL-C下降25%-35%，TG下降10%-15%，HDL-C濃度上升5%-8%。

近年來(lái)發(fā)現(xiàn)他汀類抗動(dòng)脈粥樣硬化和心腦血管疾病的效應(yīng)不僅通過(guò)調(diào)脂的單一作用起效，而且通過(guò)穩(wěn)定斑塊、抑制炎癥反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮功能、抑制血小板聚集等多向效應(yīng)的協(xié)同作用來(lái)完成。發(fā)揮著抗心肌肥厚、抗血小板、預(yù)防骨質(zhì)疏松、抗心律失常、抑制平滑肌細(xì)胞的遷移和聚集、誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞凋亡及獨(dú)立于其系統(tǒng)降脂作用之外的直接作用于斑塊內(nèi)細(xì)胞成分的斑塊穩(wěn)定作用。對(duì)于延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展及惡化、減少心腦血管事件和心腦血管病死率發(fā)揮著重要的作用。由于他汀類藥物具有除調(diào)脂作用外的多向效應(yīng)，是目前唯一降低心腦血管疾病總死亡率的調(diào)脂藥物。

2 他汀類藥物不良反應(yīng)[1][2]

研究表明他汀類藥物的不良反應(yīng)可涉及各個(gè)器官和系統(tǒng)，主要累及肌肉、肝臟、腎、神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)等。他汀類藥物在常規(guī)劑量使用時(shí)，不良反應(yīng)較少，耐受性較佳。約0.5%-2%的患者可有肝轉(zhuǎn)氨酶升高。應(yīng)用他汀類藥物治療時(shí)引起較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括肌痛、肌炎、橫紋肌炎及橫紋肌溶解所致的干擾正常的肌代謝，發(fā)生率較低約為0.1%-0.3%。這些副作用均屬劑量依賴性，多發(fā)生于他汀類藥物應(yīng)用劑量過(guò)大，當(dāng)減少劑量或停藥后不良反應(yīng)可以逆轉(zhuǎn)。

2.1 他汀類藥物一般性不良反應(yīng) 長(zhǎng)期服用他汀類藥物，約2%-3%的患者可有失眠、乏力、胃腸道不適（如上腹部不適、胃腸脹氣、消化不良、惡心、腹痛、便秘等），常見(jiàn)于原有慢性胃腸疾病的患者。出現(xiàn)這些癥狀，一般來(lái)說(shuō)，并不影響服用他汀類藥物，可從小劑量開(kāi)始逐步增加他汀類藥物劑量。如果癥狀較重，可以服用嗎丁啉等胃腸藥物對(duì)癥治療。

2.2 他汀類藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)

2.2.1 肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高[2][3]所有他汀類藥物均可引起肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高，約0.5%-2%的患者可有肝轉(zhuǎn)氨酶升高，屬于類效應(yīng)。在大多數(shù)情況下，他汀類藥物引起的轉(zhuǎn)氨酶升高不超過(guò)其正常值上限值的3倍，需要密切觀察肝酶的變化。如肝酶升高超過(guò)正常值上限的3倍，并且半月內(nèi)復(fù)查仍顯著增高者，如無(wú)其他原因，應(yīng)認(rèn)為出現(xiàn)了他汀類藥物的肝毒性，需要停服他汀類藥。一般來(lái)講當(dāng)停服他汀類藥物時(shí)，轉(zhuǎn)氨酶常可恢復(fù)正常而不伴有任何后遺癥。由他汀類藥引起并進(jìn)展成肝功能衰竭的情況罕見(jiàn)。研究表明他汀類藥物引起的轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常上限3倍的發(fā)生率為1%-2%，表現(xiàn)為血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或/和門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高，且呈劑量依賴性。接受起始劑量和中等劑量的他汀藥物治療，肝酶（ALT 或AST）升高＞3X正常上限比率一般來(lái)講＜1%，但使用高劑量(80mg/d)時(shí)則達(dá)2%-3%。轉(zhuǎn)氨酶的升高多為一過(guò)性，一般發(fā)生于用藥后1～3個(gè)月，即使繼續(xù)沿用原劑量他汀類藥治療，70%患者轉(zhuǎn)氨酶將自然恢復(fù)。因此對(duì)于轉(zhuǎn)氨酶輕度升高（ALT或AST升高＜3X 正常上限）的無(wú)癥狀患者，應(yīng)在保肝基礎(chǔ)上不需改變或中止他汀類藥物治療，但需要對(duì)他汀類藥物劑量進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，而且需要密切觀察肝酶的變化。對(duì)于轉(zhuǎn)氨酶輕度升高同時(shí)伴有肝腫大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)的患者，應(yīng)終止他汀類藥物治療。

2.2.2 文獻(xiàn)報(bào)道他汀類藥物可能對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響，其主要表現(xiàn)為周?chē)窠?jīng)病變、認(rèn)知障礙和出血性腦卒中。他汀類藥物導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)病變、認(rèn)知障礙和出血性腦卒中的可能性很小。由于他汀類藥物可通過(guò)抑制膽固醇合成改變了外周神經(jīng)細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)及功能，據(jù)報(bào)道臨床罕見(jiàn)引起周?chē)窠?jīng)炎，大多數(shù)患者表現(xiàn)為疼痛、麻木和感覺(jué)異常，經(jīng)停藥6w后，周?chē)窠?jīng)炎可消失。他汀類藥物顯著降低缺血性卒中／TIA的發(fā)作，其對(duì)腦血管神經(jīng)的保護(hù)機(jī)制可能不僅僅在于降低膽固醇水平，可能還通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮NO生成、改善內(nèi)皮功能，抑制血小板聚集與黏附以及抗炎、抗氧化等多方面起到保護(hù)腦血管神經(jīng)作用。盡管他汀類藥可顯著減少缺血性腦卒中的發(fā)生，但是他汀類藥物可以增加出血性腦卒中復(fù)發(fā)及再次出血可能性，因此對(duì)于出血性腦卒中應(yīng)慎用。

2.2.3 對(duì)腎功能的影響[3]監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)他汀類藥在常規(guī)劑量下，一般不會(huì)引起腎損害，包括急性腎衰竭、急性腎功能不全、蛋白尿、血尿、腎小球損害和慢性腎功能不全。但是極少數(shù)患者在較高劑量下應(yīng)用可出現(xiàn)蛋白尿，停服他汀類藥物后蛋白尿消失。蛋白丟失是腎小球通透性增加的典型表現(xiàn)，說(shuō)明對(duì)腎臟有一定損害。他汀藥所致的蛋白尿不同于腎小球疾病所致的蛋白尿，該蛋白尿主要為小分子蛋白。目前尚沒(méi)有他汀藥治療引起永久性腎功能損傷的報(bào)道。研究顯示，他汀類藥的調(diào)脂和非調(diào)脂作用如抗細(xì)胞增殖、抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用賦予其在多種腎病中治療意義。他汀類藥是重要的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物，不但用于腎動(dòng)脈粥樣硬化的防治，而且可用于其他腎病，如腎病綜合征、糖尿病腎病和腎移植等的治療。慢性腎臟疾病(CKD)患者不是他汀類藥的禁忌證。

2.2.4 他汀類藥引起的肌病[3]他汀類藥物引起的最嚴(yán)重不良反應(yīng)是肌病，肌病發(fā)病率約為0.1%-0.3%，他汀類藥相關(guān)的肌病可發(fā)生在用藥的任何時(shí)期，但通常發(fā)生于用藥后5-58周。肌病臨床表現(xiàn)為肌無(wú)力、肌痛、胸痛、肌酸激酶增高，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)尿色變深、肌紅蛋白尿等，癥狀通常能在停藥后自動(dòng)消失。他汀類藥引起的肌病通常分作3類：①肌痛；②肌炎；③橫紋肌溶解。研究表明，大約1/3橫紋肌溶解患者如不進(jìn)行積極治療可發(fā)生急性腎衰竭，其中20%-30%死亡。當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的肌肉癥狀，即使缺乏肌酸激酶顯著增高(超過(guò)正常上限10倍)也考慮肌病的可能性，以進(jìn)一步評(píng)價(jià)。統(tǒng)計(jì)表明肌病的發(fā)生平均年齡為64歲，無(wú)明顯性別差異。高血壓、低血壓、糖尿病、老年、體質(zhì)瘦小、女性、肝或腎功能不全、甲狀腺功能減低、大劑量應(yīng)用他汀類藥物、與貝特類調(diào)脂藥合用、嚴(yán)重感染、藥物性肌病病史或家族史等患者他汀類藥相關(guān)肌病發(fā)生率較高。

2.2.5 如何避免他汀類藥物的肌肉毒性反應(yīng) 細(xì)胞色素P450(CYP450)酶系統(tǒng)在他汀類藥物藥代動(dòng)力學(xué)中起重要作用。脂溶性他汀(包括辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀和西立伐他汀)均通過(guò)肝臟細(xì)胞色素P4503A4同工酶代謝，該酶代謝體內(nèi)60%以上的藥物。在臨床上常用的藥物，如貝特類調(diào)脂藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、抗真菌藥、環(huán)孢霉素、氯吡格雷、地高辛、華法林、地爾硫草卓、維拉帕米等均通過(guò)此酶代謝，因此在臨床合并應(yīng)用他汀類藥物時(shí)，這些藥物與他汀類藥物對(duì)于細(xì)胞色素P4503A4發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制，使他汀類藥物的血藥濃度升高，誘發(fā)肌病的發(fā)生。當(dāng)他汀類藥物與這些藥物合并應(yīng)用情況下，如果同時(shí)還存在其他易患因素，如高齡、身體瘦小、女性、肝或腎功能不全、圍手術(shù)期、甲狀腺機(jī)能減退、糠尿病、酗酒、藥物性肌病史或肌病家族史等，則發(fā)生肌病和肌溶解的危險(xiǎn)性進(jìn)一步增高。

因此對(duì)上述特殊的臨床情況，應(yīng)牢記，在應(yīng)用他汀類藥物時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，權(quán)衡藥物療效和藥物不良反應(yīng)之間的關(guān)系，并采用較小劑量給藥，以盡可能減少發(fā)生藥物毒性反應(yīng)的可能性。他汀類藥物治療過(guò)程中應(yīng)密切注意患者的肌肉癥狀及腹脹、惡心、食欲缺乏、肝區(qū)不適等癥狀，并在用藥后1個(gè)月內(nèi)復(fù)查肝功能和肌酶譜，此后每3個(gè)月復(fù)查1次，1年以后每半年復(fù)查1次。