他汀類藥物防治缺血性腦卒中的研究進(jìn)展

天津市黃河醫(yī)院（300110）齊欣

缺血性卒中具有高復(fù)發(fā)率和高死亡率的特點(diǎn)，其防治任務(wù)緊迫而艱巨。近年來的研究強(qiáng)化了血脂與缺血性卒中的關(guān)系，流行病學(xué)提示高膽固醇血癥與缺血性卒中呈正相關(guān)。他汀類藥物作為防治高膽固醇血癥的重要藥物，得到越來越多的證據(jù)支持，他汀類藥物能降低缺血性腦卒中的發(fā)生危險。本文對他汀類藥物防治缺血性卒中的臨床研究綜述如下：

1 他汀類藥物預(yù)防缺血性卒中的臨床試驗(yàn)研究進(jìn)展

1.1 HPS研究 即心臟保護(hù)研究（2002），HPS研究隨機(jī)入選5963例40～80歲的糖尿病患者，還隨機(jī)入選了14573例高危未被確診有糖尿病的患者，隨機(jī)接受辛伐他汀40mg/d或安慰劑治療。隨機(jī)分組后，辛伐他汀治療組首次非致死性或致死性腦卒中的發(fā)病率明顯降低25%（95% CI：15～34，P＜0.0001）。糖尿病患者上述事件明顯減少24%，其他高危人群的事件下降率與之相近達(dá)26%。糖尿病患者缺血性腦卒中減少28%[辛伐他汀組為102（3.4%），安慰劑組為140（4.7%），P=0.01]。此外，在3280例分組前有腦卒中的患者中，主要心血管事件減少了19%（RR=0.81，95%CI：0.71～0.93），在1822例沒有診斷冠心病的腦卒中患者中，重要心血管事件減少23%（RR=0.77，95% CI：0.63～0.94）[1]。

1.2 ASCOT-LLA試驗(yàn) 即盎格魯-斯堪的納維亞合作研究（2003），19342例高血壓患者入選該試驗(yàn)，他們血壓水平均達(dá)到了收縮壓≥160mmHg（1mmHg=0.133kPa）和（或）舒張壓≥100mmHg，并且具有至少3個危險因素（包括左心室肥厚，心電圖異常，非胰島素依賴型糖尿病，外周血管病，TIA，男性，年齡＞55歲，微量白蛋白尿，吸煙，總膽固醇/高密度脂蛋白＞6，早期冠心病），總膽固醇水平＜6.5mmol/L。受試者被隨機(jī)分為阿托伐他汀10mg/d治療組及安慰劑10mg/d治療對照組，共有10297例患者選入到血脂治療組人群中。預(yù)計(jì)追蹤隨訪年限為5年。但是，由于對一級終點(diǎn)（非致死性心肌梗死或致死性冠心病）的明顯效果，在3.3年的時候，血脂治療組提前終止了試驗(yàn)。腦卒中發(fā)病率也下降27%（RR=0.75，P=0.024）。在追蹤隨訪早期，K-M曲線就出現(xiàn)持續(xù)的偏離。該試驗(yàn)首次證實(shí)阿托伐他汀10mg降膽固醇治療可在降壓治療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步顯著降低冠心病和腦卒中發(fā)病率[2]。

1.3 CARDS試驗(yàn) 即糖尿病阿托伐他汀協(xié)作研究(2004)，是2型糖尿病患者應(yīng)用阿托伐他汀對心血管事件預(yù)防的研究。共選入了2838例年齡在40～75歲的糖尿病患者，入選條件是未診斷冠心病及嚴(yán)重的周圍血管病，LDL水平≤4.14mmol/L，甘油三酯≤6.78mmol/L，以及下列幾種高危因素具其一，包括視網(wǎng)膜病變、蛋白尿、吸煙或高血壓。入選者被隨機(jī)分為阿托伐他汀10mg治療組及安慰劑10mg對照組。隨訪期限為3.9年。結(jié)果顯示，阿托伐他汀治療組與對照組相比較主要心血管事件減少了37%，腦卒中的發(fā)病率減少了47%。而不良事件的發(fā)生率在兩組之間并無顯著差異[3]。以上幾個臨床研究，在證明了他汀類藥物在腦卒中預(yù)防中的重要作用的同時，均有其研究的局限性：研究對象均為心血管疾病患者，腦卒中事件多為次級終點(diǎn)，對于腦卒中的預(yù)防多為一級預(yù)防。

1.4 SPARCL試驗(yàn) 積極降低膽固醇預(yù)防腦卒中再發(fā)試驗(yàn)[4][5]，研究開始于2000年，克服了以上的不足，在腦卒中的二級預(yù)防研究領(lǐng)域具有重要意義。該試驗(yàn)首次將腦卒中或TIA患者作為研究對象，將腦卒中或TIA的再發(fā)作為一級終點(diǎn)事件。入選對象選取全球近200個醫(yī)學(xué)中心的4731例患者，他們在近半年內(nèi)均有過腦卒中或TIA發(fā)作病史但無冠心病史，LDL-C水平≥100mg/dl（2.6mmol/L）并≤190mg/dl（4.94mmol/L），隨機(jī)分為兩組，阿托伐他汀80mg強(qiáng)化調(diào)脂治療組及安慰劑80mg對照組，預(yù)計(jì)觀察期是5年。目前結(jié)果顯示阿托伐他汀80mg/d顯著降低近期發(fā)生過腦卒中或TIA而無冠心病患者的再發(fā)腦卒中危險16%（P=0.03），其中致死性卒中危險度下降43%，非致死性卒中危險度下降13%，缺血性卒中危險度下降22%，短暫性腦缺血發(fā)作危險度下降26%；阿托伐他汀80mg/d同時降低主要冠脈事件35%（P=0.003）、冠心病事件42%（P＜0.001）和血管重建術(shù)45%（P＜0.001）。雖然阿托伐他汀組出血性腦卒中增多，但致死性出血性卒中危險性組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.980）。阿托伐他汀80mg/d耐受性良好，肝臟和肌肉不良事件發(fā)生率低，與對照組差異并不明顯。

2 他汀類藥物預(yù)防缺血性卒中作用機(jī)制

2.1 降血脂作用 脂質(zhì)是動脈粥樣硬化斑塊的重要組成，他汀類藥物通過降低血中LDL-C、甘油三酯的水平，減少脂質(zhì)在血管內(nèi)皮細(xì)胞的沉積，抑制血管平滑肌的增殖和遷移，減緩動脈粥樣硬化，從而減少缺血性卒中的發(fā)生。HMG-CoA還原酶是膽固醇合成酶系中的限速酶，他汀類藥物通過對其的抑制作用，使膽固醇合成減少，血漿和組織細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度均降低，促進(jìn)濃度依賴的LDL受體活性提高，加速LDL的分解代謝，并能減少極低密度脂蛋白（VLDL）生成，使VLDL轉(zhuǎn)化成LDL減少，從而進(jìn)一步降低LDL-C水平，故他汀類藥物能顯著降低血膽固醇和LDL水平。

2.2 穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊 臨床上，部分缺血性卒中的發(fā)生是由于動脈粥樣斑塊突然發(fā)生崩解破裂，栓子進(jìn)入血液循環(huán)而造成的。他汀類藥物在不同方面發(fā)揮穩(wěn)定斑塊的作用。他汀類藥物可以使斑塊的脂質(zhì)核心面積縮小[6]，同時抑制氧化型LDL的攝取[7]，加固斑塊纖維帽，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，還有減弱單核細(xì)胞的趨化作用，減少斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞數(shù)目，抑制其分泌能力，使斑塊趨于穩(wěn)定，防止斑塊破裂，從而減少腦栓塞事件。在一些不穩(wěn)定斑塊，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的金屬基質(zhì)蛋白酶（MMPs）可以削弱纖維帽，從而導(dǎo)致斑塊的破裂。在培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞，fluvastatin可以降低MMPs的活性到最初的60%[8]。因此他汀類藥物通過降低MMPs活性從而穩(wěn)定斑塊，減少腦栓塞的發(fā)生。

2.3 延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)展和逆轉(zhuǎn)粥樣斑塊 目前認(rèn)為強(qiáng)化降血脂有更多獲益。美國進(jìn)行的降脂治療逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化研究（REVERSAL）[9]結(jié)果顯示：接受阿托伐他汀治療的患者，LDL-C水平顯著低于那些接受普伐他汀治療的患者，強(qiáng)化阿托伐他汀80mg治療可阻斷粥樣斑塊的進(jìn)展。ESTABLISH研究證實(shí)：立普妥20mg/d治療6個月，立普妥20mg使斑塊體積減少13.1%，可顯著逆轉(zhuǎn)亞急性冠脈綜合征（ACS）患者動脈粥樣硬化斑塊。研究6個月結(jié)束時，立普妥治療逆轉(zhuǎn)了動脈粥樣硬化的進(jìn)展，而常規(guī)治療組斑塊體積增加8.7%，動脈粥樣硬化仍在進(jìn)展，立普妥組斑塊體積變化與對照組和基線相比差異均有顯著性。

2.4 抗炎性作用 目前認(rèn)為動脈粥樣硬化與復(fù)雜的炎癥過程有關(guān)，一些免疫介質(zhì)參與其中。他汀類藥物具有強(qiáng)有力的抗炎功效，能夠抑制許多炎癥因子的表達(dá)和降低許多血清炎癥標(biāo)志物，對炎癥反應(yīng)過程各階段有抑制作用，如降低C反應(yīng)蛋白（CRP）濃度、抑制白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞黏附和影響許多炎癥因子產(chǎn)生等[10]。其中CRP是最敏感的炎癥標(biāo)志物，他汀類藥物能顯著降低CRP濃度，而且積極強(qiáng)化的他汀類藥物治療可能有更為明顯的抗炎作用。在CARE研究[11]的其他分析中，普伐他汀治療組在5年里CRP水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，普伐他汀可減輕炎癥反應(yīng)，且不依賴于降低膽固醇的效果。MIRACL研究[12]（強(qiáng)化降脂減少缺血性心血管事件研究）顯示，ACS患者的CRP降低34%，并且該效應(yīng)獨(dú)立于他汀降LDL-C作用。同時他汀類藥物通過增加NO水平減少細(xì)胞間黏附分子的上調(diào)，從而在炎癥狀態(tài)時限制中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附。Seljeflot等[13]發(fā)現(xiàn)口服辛伐他汀與阿托伐他汀20mg/d 1年，可明顯降低P2選擇素與E2選擇素的濃度。Mueck等[14]則用氟伐他汀處理體外培養(yǎng)的人血管內(nèi)皮細(xì)胞，也發(fā)現(xiàn)該藥可以減少內(nèi)皮細(xì)胞分泌E2選擇素。

2.5 血栓栓塞的保護(hù)作用 在發(fā)生心肌梗死的患者中，常伴有左心功能不全。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)[15]他汀類藥物治療能夠提高左心室功能，減少心肌梗死后左心室肥大，同時減少左心室附壁血栓的形成，因此減少了缺血性腦卒中的栓子來源。CARE試驗(yàn)是二級預(yù)防試驗(yàn)，入選者都是心肌梗死患者，經(jīng)長期他汀類藥物治療后，發(fā)生缺血性卒中的危險性大大下降。

2.6 調(diào)節(jié)血小板功能，抑制血栓形成 血小板許多異常狀態(tài)與卒中有關(guān)。已有充分證據(jù)表明，卒中時血小板聚集性增強(qiáng)。缺血性腦損傷的急性和非急性階段，血小板平均體積增加，血小板計(jì)數(shù)減少。這些異常變化促進(jìn)急性腦血管病的發(fā)生。高膽固醇血癥時，血小板對各種聚集性物質(zhì)的敏感性增加，血小板膜膽固醇含量增加，降低膽固醇可減少血小板聚集。已有研究表明，洛伐他汀和普伐他汀均可減少血小板聚集。他汀類藥物抑制血小板的機(jī)制尚不清楚，可能與內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶存在于人體血小板和巨核細(xì)胞中。來源于血小板eNOS能調(diào)節(jié)血小板功能。Laufs等[16]研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀能上調(diào)小鼠血小板中的eNOS，下調(diào)血小板因子4（PF-4）和β2血栓形成球蛋白（β-TG），從而降低血小板活性，減除eNOS的小鼠，接受阿托伐他汀治療后，血中PF-4和β-TG水平不受影響。高膽固醇血癥除了對血小板有影響外，還可促進(jìn)血栓形成，抑制纖維蛋白溶解，因此他汀類藥物降低LDL可改善這些有害作用。

3 他汀類藥物的安全性

有研究顯示L D L-C水平降低至1.8～2.1mmol/L（70～80mg/dl）范圍是安全的[17]。CTT[18]薈萃分析顯示，LDL-C每降低1mmol/L，所有卒中發(fā)生都下降，并以缺血性卒中發(fā)病降低明顯，而出血性卒中方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HPS研究亞組分析表明，他汀類藥物降低血脂的同時并不增加出血性卒中的發(fā)病危險，反而有減少腦出血發(fā)病的趨勢(使相對危險降低3%)。盡管SPARCL研究結(jié)果提示出血性卒中有所增加，阿托伐他汀組和安慰劑組發(fā)生出血性卒中分別為55例、33例，但兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有報(bào)道，冠心病患者LDL-C水平≥2.7mmol/L組1984例和LDL-C水平＜1.7mmol/L組1836例兩組出血性卒中發(fā)生率相當(dāng)（分別為0.35%和0.33%）。PROVE ITTMI-22研究中，急性冠脈綜合征患者LDL-C＜1.03mmol/L組4364例和LDLC＜1.03～1.56mmol/L組4294例未觀察到出血性卒中的發(fā)生[19]。目前臨床上常用他汀類藥物有阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等。相同劑量的情況下，其降脂作用依次減弱。其中接受治療的約10%的患者可出現(xiàn)輕度胃腸道癥狀、頭痛或皮疹，停藥或減藥后可消失。約1%-35%的患者出現(xiàn)暫時性肝功能損害，停藥后一般可以恢復(fù)。對原有肝炎或其他慢性肝功能異常者，使用他汀類藥物應(yīng)慎重。目前沒有證據(jù)顯示使用他汀類藥物會增高自殺和癌癥的患病風(fēng)險，5年橫紋肌溶解癥的風(fēng)險相當(dāng)小。然而，應(yīng)用較大劑量他汀類藥物有可能導(dǎo)致致命性骨骼肌溶解[20]。

4 應(yīng)用現(xiàn)狀及展望

他汀類藥物在臨床應(yīng)用中已得到廣泛認(rèn)可，2007年發(fā)表的《他汀類藥物預(yù)防缺血性卒中/TIA專家建議》，提出對于有缺血性卒中/TIA的患者，應(yīng)盡早完善血脂檢查，基線LDL-C＞2.6mmol/L患者，建議他汀類藥物治療，將LDL-C降至2.6mmol/L以下，并定期監(jiān)測血脂水平。對有確切的大動脈粥樣硬化證據(jù)，或有動脈-動脈栓塞證據(jù)的缺血性卒中/TIA極高危患者和伴有多種危險因素的缺血性卒中/TIA的極高危患者(伴有冠心病/糖尿病/不能戒斷吸煙/代謝綜合征之一者)，均推薦強(qiáng)化他汀治療，應(yīng)將LDL-C降至2.1mmol/L以下，或LDL-C降低幅度在40%以上，并定期監(jiān)測血脂水平。應(yīng)當(dāng)指出的是因?yàn)椴煌颊哐€水平不同，因此從治療的效果及安全性角度考慮有必要進(jìn)行個性化治療，即不同水平血脂給予不同劑量的他汀類藥物治療，在保證有效性同時減少藥物副作用。