受體及其醫學應用的系統觀照

解放軍后勤學院（100858）任震

北京市藥品監督管理局海淀分局（100097）毛正銀

人體是一個復雜的網絡，如何在一個網絡中去認識一個局部的問題，還原法的哲學思想盡顯弊端。由此，系統論的對醫學研究的指導作用才逐步為廣大科學工作者認同。在現代基礎醫學研究中具有重要的方法論的意義。在醫學科學的發展史上，還原法和系統法是主流的兩種哲學方法。還原方法從廣義上來講，是一種要求從簡單的基本原理中最終推導出復雜現象的方法；從狹義上來講，是指運用物理的、化學的研究方法進一步探討生命活動和疾病的內在過程[1]。

隨著科學技術和研究手段、實驗工具的進步，還原法的應用能力也越來越廣泛，在當代科學研究的歷史上發揮了巨大的作用。特別是隨著分子生物學技術的進步，人類已經能夠從基因水平解讀生命的本質和現象，人們對生命的認識逐步向微觀的方向深入。闡述其關系與變化，并從它們的相互聯系和相互作用中來揭示研究對象的本質和規律。

咪唑啉受體(imidazoline receptor, IR)是上個世紀八十年代，從偶然的實驗現象中發現的具有咪唑環結構而無α2-腎上腺素能結合能力的物質，仍然具有中樞結合與抗高血壓作用的實驗中發現的。隨后科學家們運用了各種實驗手段，試圖闡明受體的結構、分布、功能以及作用機制。目前已經發現了多種受體的亞族，并在機體的大部分器官和組織中發現了受體的分布，同時也發現該受體具有廣泛的生理作用。然而，直到目前，該受體是個單純的受體還是某種受體的某種亞型還沒有明確的定論。而對其機制例如信號轉導的過程，甚至無從下手。科學家們陷入了困境。本文試圖從系統論的角度，闡述運用還原法研究一種新的受體所遇到的困難，探討系統法在該受體研究中的意義和可行性。筆者于1998年畢業工作后，有對咪唑啉受體中樞抗血壓機制方面的關注，因此，擬從其中樞抗血壓機制的角度闡明系統法研究的意義。

1 咪唑啉受體的發現，還原法的貢獻與缺陷

隨著科學技術和研究手段、實驗工具的進步，人類在不斷發現新的物質。上世紀80年代初，Bousquet等(1981)人發現可樂定(clonidine)的降壓中樞在延髓腹側網狀核(nucleus retieularis lateralls，NRL)[2]。他們將可樂定、α-甲基去甲腎上腺素(α-methylnorepinephrine, α-MNE，主要作用于α2受體)、色拉唑啉 (Cirazoline)和ST587(α1受體激動劑) 注入貓NRL，結果發現除α-MNE外，可樂定、色拉唑啉和ST587均可引起貓BP和心率（heart rate，HR）的改變(Bousquetet al.1984)。從化學結構看α-MNE屬于兒茶酚胺類，而后三者屬于咪唑啉類，它們都有一個咪唑啉環。因此，他們推測后三種咪唑啉化合物很可能是作用于一種對兒茶酚胺不敏感而對咪唑啉敏感的受體起降壓作用的。

在人腦NRL膜制備中，去甲腎上腺素或α-MNE不能置換用氚標記的可樂定，而色拉唑啉、ST587和未標記的可樂定則可以100%地置換3H可樂定(Buccafuscoet al.1995)。這些結合位點表現出對咪唑啉化合物有極高親和力而對兒茶酚胺只有微弱親和力的特征。最初，研究者們將這些位點稱為非腎上腺素受體的咪唑啉結合位點(noneadrenoceptor imidazoline blinding sites，NAIBS)，后來的大量研究證實NAIBS就是IR。不同種系、不同組織基于3H可樂定和3H咪唑克生（idazoxan，Ida）的結合實驗將IR分為兩大類：對可樂定及Ida均敏感的I1受體（I1R）和僅對Ida敏感的I2受體（I2R）(Miralleset al.1993)。依靠對阿米洛利(amiloride)親和力不同，又將I2受體分為兩個亞型。其中I2aR對阿米洛利親和力高(Ki≤1μmol/L)，而I2bR對其親和力低(Ki＞lμmol/L)(Olmoset al.1996)。從上世紀80年代到現在，從最初運用配體結合實驗觀察到不同于傳統的降壓效應，到現在科學家們運用抗體結合實驗探索咪唑啉受體的結構，咪唑啉受體的概念在逐步的明確，最初的推論已經成為公認。近年來有研究表明胰腺β細胞、交感神經突觸前、以及多種離子通道,均存在另一種新的咪唑啉結合位點，其受體動力學及其功能與已知I1R、I2R均不同，可能是一種新的受體（或結合位點）亞型（有學者將其稱為I3R）[3]。

咪唑啉受體的分布十分廣泛。大量研究表明，人中樞神經系統存在I1R及I2R。20世紀90年代初Dontenwill等人先后用3H可樂定，3HIda，3HBFI在人腦的頭端延髓腹外側區（rostral ventrolateral medulla, RVLM）標記出I1R，發現其具有降低前交感神經元活性的效應。進一步研究表明，人腦蒼白球、紋狀體、海馬區齒狀回、杏仁核、黑質等區域存在高密度的I1R；大腦皮層、腦干等區域分布著中等密度的I1R；而小腦、脊髓以及腦垂體中僅存在低密度的I1R，且其分布規律與α2-腎上腺素能受體（α2-adrenoceptor，α2R）分布相關[4]。人腎臟中存在I1R及I2R。動物研究表明，激動近端小管上的I1R，可產生利鈉、排尿作用，從而減少鈉水潴留，產生降壓作用[5]。

20世紀90年代初，Piletz等人即發現人血小板上存在I1R，后續的大量研究不但驗證這一發現，而且進一步揭示人血小板上亦存在I2R，但功能不詳。心血管系統中，主要存在I2R，但是I1R及非I1R非I2R(指目前尚未明確的咪唑啉類受體)存在甚少，在人心耳細胞膜僅識別出I2R，功能不祥。在消化系統中，胰腺組織I2R表達非常豐富，但是I1R卻很少或缺如。功能性實驗發現，部分I2配體可刺激胰島素分泌，而經典I2配體Ida卻不能刺激胰島素分泌或競爭性地抑制其他咪唑啉類化合物的促分泌作用。因此，一般認為咪唑啉類化合物引起的促胰島素分泌作用不是通過I2R實現的，同時也沒有證據表明I1R參與其中。故有學者認為咪唑啉類化合物的這種促胰島素分泌作用是通過一種新的IR-I3R介導的。但是長期以來一直是個疑問，而且其促進胰島素分泌的具體機制還不很明確。

自20世紀以來，基礎醫學研究逐步走入微觀的研究，人們對研究新物質的手段越來越豐富。對于新發現的受體而言，科學家們熱衷于找到它的結構，在基因組中的位置序列、信號轉導的機制以及其作用的機制。但是對于咪唑啉受體而言，科學家卻遇到了很大的困難。首先，最初的發現是以配體結合實驗來獲得一種能結合不同結構配體的受體，其后的研究也都是模仿了相似的實驗手段，雖然能夠顯示對于不同配體結合能力的差異，但是不能從結構上來確定一種新的物質。其次，咪唑啉受體的分布十分廣泛，但是定位卻十分困難。

人們盼望著能夠運用膜片鉗一類的方法從細胞膜上直接獲取該受體，但現在看來還為期甚遠。再次，咪唑啉受體功能十分廣泛，各系統的功能無法統一。各國學者在研究的時候也是各自為政，十分混亂。最后，現在還沒有一種更好的方法，能夠把這種受體純化，更甚于找到它的基因序列。直到目前，仍然在爭論咪唑啉受體是否是一個確實存在的受體或是某個現在已知受體的咪唑啉結合位點。因此，雖然咪唑啉受體的發現已有近30年，但其研究卻一直進展緩慢。咪唑啉受體的發現，是還原法哲學思想的典型體現，人們應用各種物理和化學方法，試圖去闡明它的結構、功能，但都難以在復雜的人體網絡中去獨立一種成分來進行研究。因為技術手段永遠跟不上人類認識的需求。同時，如何在人體復雜的網絡體系中去認識咪唑啉這樣一個新的事物，呼喚著新的實驗手段，更呼喚著一種新的哲學方法。

2 咪唑啉受體的機制研究，呼喚系統論的方法

咪唑啉受體的作用機制，目前幾種僅限于對于中樞抗高血壓的認識。先前認為其對α2R的作用目前已基本被推翻，現認為是直接對IR的作用。但是，這種受體是促離子型或者促代謝型尚無一個概念。但是如果從系統論的角度考慮，我們可以從咪唑啉受體與其他受體的功能相關性來進行一番研究。

2.1 人們發現咪唑啉受體與α2R受體在機體的分布上存在著及其密切的聯系，特別是在中樞神經系統內，兩者的分布基本一致。更為巧合的是，兩者在功能上存在著很多交叉[6]。比如可樂定的中樞抗高血壓作用，既可以作用于α2R受體也可以作用于IR受體。因此，如果從咪唑啉受體與α2R的相關性來進行研究，這可能會開辟一條新的途徑。隨著研究的進展，科學家發現咪唑啉的中樞抗高血壓作用與NMDA受體的功能存在密切的關系。咪唑啉的中樞抗高血壓作用主要是抑制RVLM的前交感神經元活動，這種抑制作用與NMDA受體功能明確相關。我校王偉忠副教授通過實驗發現，預處理NMDA受體拮抗可以明顯減弱可樂定的降壓效應，而預處理IR興奮可以明顯減弱谷氨酸引起的NMDA受體的興奮效應[7]。這說明兩種受體之間存在功能上的相關性。但是如果從整體性原則考慮，無論IR和α2R還是IR和NMDAR，兩者都是針對血壓調節的，因此它們作用的最終通路都是相同的，只是在這個通路的中間某個點上有個交叉。我們可以暫時放下追索咪唑啉受體的結構，但是我們可以從咪唑啉受體的研究中獲得一些對于血壓調節機制的啟迪。比如RVLM的前交感神經元的緊張性維持著交感神經系統的緊張性，那么又是什么機制引起前交感神經元的緊張呢？隨著咪唑啉受體的認識，人們發現前交感神經元處于動態的整體的系統調控中，不是某一條神經通路可以完全解釋其放電機制的。這說明咪唑啉受體的作用環境本身是個極其復雜的網絡環境，單獨研究咪唑啉受體的機制顯得并無意義。

2.2 從各個器官的角度考慮，咪唑啉受體作用十分廣泛，而很多作用到目前為止還沒有弄清。比如對中樞神經系統具有降壓的效應；對消化系統具有促進胰島素分泌的效應；對泌尿系統具有利尿排鈉的作用。雖然在很多系統咪唑啉受體的作用還沒有能夠闡明，但是從已知的知識中，人們不難發現，咪唑啉受體的作用似乎總是與交感神經系統的作用是背道而馳的。這似乎提示，咪唑啉受體或是和交感神經是并行獨立而又相互拮抗的兩個系統，或是咪唑啉受體和交感神經系統存在結構和解剖上的相關性。我們必須從聯系的角度去考慮兩者之間的這種關系，動態地分析在各個系統和組織中兩者在功能上的聯系與區別。并且可以利用外周組織，借鑒已知的腎上腺素能受體的知識去進一步了解咪唑啉受體。

2.3 從動態和最優化的角度看咪唑啉受體的問題。機體有多種調節系統，咪唑啉受體可能也是一大剛剛發現的系統。從各個方面來看，機體為了維持內環境的穩態，在一個環境因素改變后，必然會動用多個調節系統。如何使得各個系統充分發揮作用而又能夠互相協調，互相配合，不至于發生代償過度而引起繼發的病理變化，機體需要一個在各個系統之間發揮協調功能的系統，從而使得整個系統達到最優化配置。

咪唑啉受體有可能就發揮了這樣一個作用。已經有實驗和臨床證明，在由于心臟射血不足引起的慢性心力衰竭病人中，早期由于交感神經系統的興奮，機體可以產生代償以穩定血流動力學的變化，滿足全身各個器官的代謝，但是交感持續興奮也帶來了繼發性的病理變化，例如心肌肥厚缺血重構、壓力反射敏感性降低、腎上腺素能受體下調、血管緊張素水平升高、胰島素抵抗等。而已有實驗發現，在自發性高血壓大鼠，壓力反射敏感性下降，對其進行咪唑啉類藥物治療可以提高壓力反射敏感性，緩解腎上腺素能受體下調，從而能夠抑制交感神經興奮引起的繼發性的反應[8]。

3 咪唑啉受體的醫學運用，從單一向整體的跨越

雖然咪唑啉受體的作用機制還沒有完全闡明，但是其臨床應用已經十分廣泛。目前，主要還是以可樂定為代表的一些混合制劑，例如各類降壓藥物。但是咪唑啉受體分布廣泛，目前各個系統中的作用還沒有完全明確，因此雖然目前對其應用還僅局限于降壓治療，但是對其應用的前景卻可充滿期待。

3.1 隨著人們逐漸發現咪唑啉受體在各個系統中的作用，可以把治療面拓寬，例如已經發現咪唑啉受體具有促進胰腺胰島素分泌的功能，未來有可能開發出一種新的治療胰島素抵抗性糖尿病的新型藥物；又比如咪唑啉受體在中樞分布廣泛且與精神性和神經性疾病，如抑郁、精神性厭食癥以及帕金森病等密切相關，未來可以開發一類特異性的治療精神疾病的藥物。對于其他系統的應用，根據受體的功能可以做不同的開發。

3.2 目前的醫學治療往往都是針對性的治療，對于一個治病因子引起的疾病，往往是對其不同的發病系統采用不同的藥物。而藥物的副作用往往又引起其他系統的損傷。而咪唑啉受體分布廣泛，其作用溫和，是否在將來的某一天，能夠開發出一種系統性調節機體病理狀態的治療方法以彌補現在治療的不足，例如對于心力衰竭的病人，往往具有多系統的并發癥，例如高血脂、糖尿病，如果可以對其進行全身的治療而不是各個系統的治療，效果肯定將優于局部性治療。有可能在未來的某一天，人們可以運用咪唑啉類藥物，發揮其溫和的調節效應，來對高血壓的病人進行全身性、系統性的輔助治療。

4 結語

科學的進步需要適應時代要求的正確的哲學思想的指導。現代醫學的誕生和其發展，是人們運用還原法的思想，積累的豐富的醫學知識，使近代人類醫學史顯得光輝奪目。

但是到了21世紀，知識呈爆炸性增長，人們的認識越來越多，隨之而來的是人們的疑問也成正比例的增加。機體是一個紛繁復雜的世界，人們正確認識人的生命體，已經是一個全新的課題。由于技術手段永遠跟不上人們認識的遠見目光，新的世紀需要新的醫學哲學來指導我們的科研實踐。系統論作為21世紀指導科學工作者的一種新的醫學哲學理論，將滲入到醫學科研工作的各個角度發揮新的指導意義，最終將開創一個醫學科學工作的新的紀元。