調強放療聯合PC方案化療治療局部晚期肺腺癌療效觀察

張光林，章龍珍

(徐州醫學院附屬醫院，江蘇徐州221002)

近年來肺腺癌發病率較已往明顯增加。大多數肺腺癌患者在診斷時已伴有局部或遠處擴散，約30%～40%的患者在確診時已為局部晚期，預后很差，1年生存率約為10%。同期放化療是局部晚期肺腺癌的臨床標準治療模式，但目前仍沒有一個標準的同步化療方案。美國國家癌癥綜合網絡(NCCN)仍推薦EP方案為首選方案。但近年來有研究認為培美曲賽聯合順鉑(PC方案)治療肺腺癌療效優于EP方案［1，2］，不良反應輕微，但與調強放療同時治療晚期局部肺腺癌療效如何，尚無研究報道。2011年1月～2012年7月，我們采用調強放療聯合PC方案同步治療無法手術的局部晚期肺腺癌23例，并與采用調強放療聯合EP方案者進行了比較。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 46例所有經病理組織學檢查確定不能手術或腫瘤不可切除(包括拒絕手術)的肺腺癌患者，男25例、女21例，年齡18～70歲。均為初治患者;采用AJCC第7版標準分期為ⅢA27例、ⅢB期19例;ECOG評分0分24例、1分22例;腫瘤位置上部24例、中下部22例。排除標準:預期生存率＜6個月，有中重度慢性阻塞性肺疾病或FEV1＜預計值60%，合并其他嚴重疾病患者。所有患者血常規，肝腎功能均正常。隨機分為P組和E組，各23例。

1.2 治療方法 所有病例治療前先完成以下檢查:常規病史及體檢、骨ECT、胸腹部CT、腦MRI、心電圖、血常規、肝腎功能電解質血糖、免疫功能、肺功能、動脈血氣。放療和化療按NCCN治療指南進行。

1.2.1 放療 兩組均予以放療患者取仰臥體位，用熱塑體膜固定，測量呼吸運動對原發灶、隆突、膈肌的位移影響，然后在CT模擬定位機掃描。包括胸廓入口至肋膈角水平，掃描層厚為0.5 cm。完成掃描后，通過網絡傳遞到計劃系統。按照國際輻射單位與測量委員會(ICRU)50號和62號報告的定義，在工作站的CT圖像上逐層勾畫靶體積。大體腫瘤體積(GTV)包括CT上所顯示的肺部腫瘤以及縱隔和鎖骨上區陽性淋巴結，臨床靶體積(CTV)為縱隔或鎖骨上區淋巴結外放6 mm、肺部原發灶外放8 mm，計劃靶體積(PTV)包括CTV加上器官運動的范圍以及擺位誤差，由CTV外放10～15 mm獲得。所有患者均未行淋巴引流區的預防性照射。鄰近危及器官勾畫主要包括脊髓、食管、心臟、正常肺、肝臟、腎臟、胃等。正常肺組織用接受20 Gy照射體積占全肺體積百分比(V20)作為評估。所有患者采用全程調強放療，每周應用電子射野影像系統(EPID)進行體位驗證。放療劑量:95%PTV總量達60 Gy，2 Gy/d，5次/周。放療計劃必須同時滿足V20(照射劑量＞20 Gy的肺體積)＜30%和肺平均受照劑量(MLD)＜18 Gy。

1.2.2 化療 P組用藥:培美曲塞第1天500 mg/ m2靜滴。首次化療前7天肌注維生素B12 1 000 mg，并每天口服葉酸400 mg。培美曲賽給藥前1 d、當天、后1 d口服地賽米松9 mg。培美曲賽給藥結束30 min后再給予順鉑75 mg/m2，21 d為1個療程。E組用藥:順鉑50 mg/m2，第1、8天靜滴，依托泊苷50 mg/d，第1～5天靜滴，28 d重復。每組放療期間共化療2周期，化療共維持4周期。兩組給予止吐、護肝、水化等常規處理。

兩組患者同步放化療后如病情進展，后續治療包括二線化療、經表皮生長因子受體(EGFR)突變檢測后適合病例選擇吉非替尼和/或厄羅替尼靶向治療。

1.3 療效評價方法 治療前后及隨訪中均查胸部CT。近期療效按照4次化療后1～2個月胸部CT影像學顯示腫瘤變化進行評價。近期療效采用REIST實體瘤客觀療效評價標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病灶穩定(SD)、疾病進展(PD)。治療期間每周復查血常規，每2周復查肝腎功能、血電解質及心電圖，并詳細記錄骨髓、肺部、食管等部位不良反應發生情況。放療不良反應分級采用RTOG放射損傷分級標準。化療不良反應分級采用WHO評價標準。所有病例隨訪期均滿1 a，統計1年生存率。

1.4 統計學方法 采用SPSS16.0統計軟件。生存資料分析用Kaplan-Meier法;生存期和局部控制時間從治療開始日算起。其顯著性檢驗用Log-Rank檢驗，計數資料比較用χ2檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效 46例患者均完成了放療計劃。對所有病例進行隨訪，隨訪期1 a以上，治療開始日作為隨訪起始日，治療結束1 a內每3個月復查1次，無失訪患者，隨訪率為100%，中位隨訪時間為12.3 (8.6～18.0)個月。腫瘤控制情況:P組CR 5例、PR 13例、SD 4例、PD 1例，總有效率(CR+PR) 78.3%;E組CR 4例、PR 12例、SD 6例、PD 3例，總有效率(CR+PR)69.6%，兩組均無治療相關死亡病例。P組和E組中位疾病無進展時間(PFS)分別為8.6個月和6.9個月(P＜0.05)。P組和E組1 a生存率分別為82.6%(19例)和78.3%(18例)，兩組相比，P＞0.05。至觀察期末，P組局部復發5例，遠處轉移2例;E組局部復發6例，遠處轉移3例。

2.2 不良反應 P組5例患者出現不同程度的急性放射性肺炎，其中1、2級4例，3級1例;12例出現1、2級急性放射性食管炎，1例出現3級急性放射性食管炎;有13例出現1級中性粒細胞減少，6例出現2級中性粒細胞減少，3例出現3、4級骨髓抑制患者。E組6例患者出現不同程度的急性放射性肺炎，其中1、2級4例，3級2例;14例出現1、2級急性放射性食管炎，4例出現3級急性放射性食管炎;有9例出現1級中性粒細胞減少，11例出現2級中性粒細胞減少，6例出現3、4級骨髓抑制患者。兩組患者均無≥4級放射性損傷和因急性毒性反應導致放療中斷超過7 d者。

3 討論

文獻報道，手術和放療劑量的提升在局部晚期肺腺癌治療中并不能帶來更多生存獲益［3～5］。同步放化療前的誘導化療和同步放化療后的鞏固化療未顯示出生存率的提高［6，7］。同步放化療中3代化療方案優于2代化療方案［8］，更優的化療方案正在探索中。同期放化療已成為局部晚肺腺癌的臨床標準治療模式［9］。

培美曲塞作為一種多靶點抗葉酸藥，2004年經美國FDA批準作為局部晚期和轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)的二線用藥，此后，有關培美曲塞在NSCLC治療中的研究成為熱點。有學者開展了Ⅲ期臨床試驗用來對比培美曲塞+順鉑和吉西他濱+順鉑NSCLC治療中的療效，結果發現兩組總的中位生存時間都為10.3個月，但是亞組分析中，腺癌和大細胞癌患者能從培美曲塞+順鉑的化療方案中明顯獲益。鱗癌患者應用吉西他濱+順鉑方案化療療效更優。但是在3～4級毒性反應方面培美曲塞+順鉑組明顯少于吉西他濱+順鉑組。因此，培美曲塞+順鉑已經被歐洲和美國推薦為非鱗狀細胞NSCLC局部晚期或轉移患者的一線用藥。

培美曲賽是目前治療肺腺癌最為有效且不良反應較小的化療藥。本研究采用調強放療聯合PC方案對比EP方案同期化療治療Ⅲ期肺腺癌，有較好的有效性和安全性，近期療效好，PFS較EP方案延長，1年生存率無統計學差異。培美曲賽組PFS延長的原因可能是:①培美曲賽為新一代的抗代謝藥，其作用機制通過阻斷嘌呤和嘧啶合成酶使細胞分裂停止在S期，從而抑制腫瘤細胞的生長，尤其對于非鱗癌患者其有效率高達30%。同步放化療耐受性好，患者可接受全劑量60 Gy以上的同步放化療，從而提高局部控制率，延長無進展生存時間。②IMRT技術的應用，可在一定程度上提高靶區照射劑量同時更好地保護周邊正常組織，最大程度地降低使放射性不良反應，延長無進展生存時間。

本研究結果表明，調強放療聯合PC方案化療治療無法手術切除的局晚期肺腺癌，能取得較理想的近期療效，3級以上放射性毒副反應的發生率低，患者耐受性好，安全可行。值的說明的是，本組病例的研究樣本量較小，更長時間的生存率還需擴大樣本研究。

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