黃酮類化合物的藥理活性研究新進(jìn)展

陳白靈

(玉林市骨科醫(yī)院藥劑科，廣西玉林537000)

黃酮類化合物的藥理活性研究新進(jìn)展

陳白靈

(玉林市骨科醫(yī)院藥劑科，廣西玉林537000)

黃酮類化合物廣闊分布于植物中，近年來研究顯示，其具有多種藥理活性。本文對(duì)黃酮類化合物在抗炎、抗菌和抗病毒、抗腫瘤、抗氧化自由基等方面的藥理活性進(jìn)行綜述。

黃酮類化合物；藥理活性；研究進(jìn)展

黃酮類化合物(Flavonoids)是指兩苯環(huán)(A環(huán)與B環(huán))通過C3聯(lián)接而成的一系列化合物，即具有C6-C3-C6結(jié)構(gòu)，以2-苯基色原酮為母核的化合物。結(jié)構(gòu)中不含糖基的黃酮類化合物為黃酮苷元，而連有糖基的為黃酮苷。大多數(shù)植物體內(nèi)例如蕓香科、菊科、玄參科等科屬的植物中都含有黃酮類化合物。其在植物體內(nèi)大部分以與糖結(jié)合成苷類的形式存在，主要是O-糖苷和少數(shù)的C-糖苷，例如牡荊素、葛根素。根據(jù)C3的氧化程度和B環(huán)的連接位置等的不同，又可將其分為下列幾類：黃酮和黃酮醇、黃烷酮和黃烷酮醇、異黃酮和異黃烷酮、查耳酮、二氫查耳酮等。由于其結(jié)構(gòu)的千差萬別，所以其生理活性也有多種，例如：抗炎、抗菌和抗病毒活性、抗腫瘤活性、抗氧化自由基活性等。本文就其藥理活性的進(jìn)展進(jìn)行綜述：

1 黃酮類化合物對(duì)心血管系統(tǒng)活性

近年來黃酮類化合物的研究取得了很大的進(jìn)步，目前臨床治療冠心病的有效中成藥均含黃酮類化合物，人工合成的去氧黃酮—立可定(Recordil)對(duì)冠狀血管有明顯的擴(kuò)張作用，并且能增加冠狀動(dòng)脈流量；槲皮素、蘆丁、葛根素和燈盞花素等臨床主要應(yīng)用于對(duì)缺血性腦損傷的保護(hù)；由銀杏葉制成的舒血寧含有黃酮和雙黃酮類化合物，可用于冠心病和心絞痛的治療[1]。

許春國(guó)[2]觀察杜仲糖苷對(duì)腎性高血壓大鼠血管緊張素Ⅱ(ANGⅡ)表達(dá)，血清一氧化氮(NO)合成和釋放。以探討杜仲提取物杜仲糖苷降壓的機(jī)制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，杜仲糖苷能降低腎性高血壓大鼠的血壓，降低大鼠血漿血管緊張素Ⅱ的含量，增加大鼠血清一氧化氮的表達(dá)。不同劑量的杜仲葉水提醇沉液對(duì)兔血壓及心率有一定的影響，該提取液使兔的收縮壓和舒張壓顯著降低，心率減慢。其機(jī)制可能與杜仲葉所含的紫丁香苷對(duì)血管緊張素和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的抑制有關(guān)[3]。

廣棗的有效成分是廣棗總黃酮(TFFC)，對(duì)心血管系統(tǒng)有顯著的作用。實(shí)驗(yàn)證明TFFC具有Ca2+拮抗作用，能夠改善心肌缺血，提高心肌耐缺氧能力以及其抗氧化作用，對(duì)多種心律失常模型有顯著的拮抗作用[4]。

2 黃酮類化合物抗炎、抗衰老和調(diào)節(jié)免疫活性

致病菌激活宿主免疫細(xì)胞產(chǎn)生各種炎性介質(zhì)，例如IL-1β、PGE2和LTB4。實(shí)驗(yàn)證實(shí)質(zhì)量濃度為1 μg/ml的黃芩甲醇提取物黃芩苷、黃芩素和漢黃芩素均無細(xì)胞毒性，均可使脂多糖誘導(dǎo)的IL-1β的合成降低50%以上。說明這三種黃酮類化合物抗炎作用幾乎與作為標(biāo)準(zhǔn)抗炎類固醇的強(qiáng)的松龍一樣強(qiáng)。黃芩素對(duì)蛋白激酶C(PKC)有特異性抑制作用，可改善由右旋糖普硫酸鹽所誘導(dǎo)的大腸炎癥狀，其作用類似于磺胺撒克西[5]。豹皮樟總黃酮通過抑制大鼠關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9的表達(dá)，減輕關(guān)節(jié)軟骨破壞，抑制膝關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)，抗炎機(jī)制可能與調(diào)節(jié)免疫功能、減少細(xì)胞因子生成以及抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的蛋白表達(dá)有關(guān)[6]。

石新蘭等[7]發(fā)現(xiàn)抗氧化劑亞硒酸鈉及甘草類黃酮和維生素E一樣，能不同程度上抑制小鼠肺泡Ar-thus血管炎的發(fā)生，證明了甘草類黃酮類化合物具有抗氧化作用。Aquila等[8]通過研究Cayaponia tayuya根中的黃酮類化合物vicenin-2、spinosin、isovitexin和swertisin的抗炎活性，發(fā)現(xiàn)這些黃酮類化合物都具有抑制COX-2酶和對(duì)iNOS酶誘導(dǎo)活性的作用。淫羊藿總黃酮對(duì)老年大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌有調(diào)節(jié)作用，證明了黃酮類化合物的抗衰老作用。

目前，尚不完全清楚黃酮類化合物的抗炎和免疫調(diào)節(jié)、抗衰老的具體作用機(jī)制，但大多數(shù)研究都表明其抗炎和免疫調(diào)節(jié)、抗衰老作用的活性是以黃酮類化合物的抗氧化活性為基礎(chǔ)的[9]。

3 黃酮類化合物抗菌和抗病毒活性

類黃酮化合物都具有廣譜抗菌特性。大量文獻(xiàn)表明，多數(shù)的類黃酮化合物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的抑制率較明顯大于對(duì)革蘭氏陰性菌的，對(duì)于一些霉菌和酵母菌等真菌的抑制作用相對(duì)較弱。對(duì)于類黃酮化合物的抗菌作用機(jī)制學(xué)說有多種，例如：謝鵬等[10]指出類黃酮化合物為多酚類化合物，可破壞細(xì)胞壁及細(xì)胞膜的完整性，從而抑制微生物的生長(zhǎng)。殷彩霞等[11]指出，類黃酮化合物及其衍生物一般呈弱酸性，能使蛋白質(zhì)凝固或變性，故有殺菌和抑菌作用。帕孜來提·拜合提等[12]研究表明紅景天的總黃酮對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸桿菌有抑制作用，但是多糖沒有抑菌作用。研究發(fā)現(xiàn)鼠曲草提取物對(duì)常見致病細(xì)菌的抑制作用，抑菌效果為金黃色葡萄球菌＞沙門氏菌抑制＞枯草芽孢桿菌＞大腸桿菌[13]。

不同溶劑對(duì)于春花胡枝子黃酮含量不同，其不同對(duì)體外的抗菌作用存在很大差異。植物不同部位黃酮類化合物的抑菌活性也是不同的，對(duì)于金根花和葉提取和抑菌作用的研究發(fā)現(xiàn)，葉中的含黃酮量較高，其抗菌作用高于花[14]。

劉爽[4]研究了廣棗中的總黃酮對(duì)CVB3病毒引起細(xì)胞凋亡的影響，實(shí)驗(yàn)表明：廣棗中總黃酮對(duì)HeLa細(xì)胞和乳鼠心肌細(xì)胞有效抑制CVB3病毒引起的細(xì)胞病變數(shù)(P＜0.05)，對(duì)病毒繁殖及細(xì)胞凋亡有抑制作用。由此可說明廣棗的總黃酮體外對(duì)心肌細(xì)胞有保護(hù)作用，其保護(hù)機(jī)制主要是通過凋亡病毒性心肌炎發(fā)病過程中心肌細(xì)胞來完成的。

4 黃酮類化合物抗腫瘤活性

正是由于黃酮類化合物具有極大的抗腫瘤潛力，所以其已成為藥物化學(xué)研究的熱點(diǎn)。黃酮類化合物的抗腫瘤作用機(jī)制多種多樣，包括抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、干擾細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)抑癌基因等[15]。

從生長(zhǎng)于印度的一種名叫Dysoxylum bineeta riferum的植物中提取的一種細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑Flavopiridol，其大量的體內(nèi)外試驗(yàn)證實(shí)，F(xiàn)lavopiridol對(duì)多種腫瘤都具有強(qiáng)烈的抑制作用。其作用機(jī)制包括直接抑制CDK1-9的活性等，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和抗血管生成[16]。Ko等[17]通過對(duì)36種黃酮類化合物的研究發(fā)現(xiàn)：楊梅素(Myricetin)對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶-2的抑制能力最強(qiáng)。其體外研究表明，Myricetin對(duì)人類結(jié)腸癌細(xì)胞有一定的抑制率。Erhart等[18]發(fā)現(xiàn)黃酮類化合物能誘導(dǎo)HCT2116結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡，其機(jī)制包括激活Caspase-2、Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9、Caspase-10和減少抗凋亡因子Bcl-2的蛋白表達(dá)，黃酮類化合物能誘導(dǎo)釋放線粒體凋亡誘導(dǎo)因子(AIF)而觸發(fā)Caspase非依賴性的細(xì)胞凋亡途徑，從而引起細(xì)胞凋亡。

許多天然黃酮類化合物其抗腫瘤作用機(jī)制復(fù)雜和作用靶點(diǎn)多樣。因此，了解已知具有好的抗腫瘤活性的黃酮類化合物的作用機(jī)制對(duì)于尋找新的抗腫瘤藥物靶點(diǎn)及抗腫瘤藥物的設(shè)計(jì)具有重要意義。

5 黃酮類化合物抗氧化活性

人工合成的抗氧化劑數(shù)量少和效果有限，還有一定的毒性。從植物中提取的黃酮類化合物具有較強(qiáng)的清除自由基的能力[19]。研究表明黃酮類化合物中的2，3雙鍵、4位羰基和3或者5位羥基對(duì)于其抗氧化活性有著重大貢獻(xiàn)。而黃酮類化合物的一些藥理活性也往往以其抗氧化自由基為基礎(chǔ)。張海生等[20]研究蜂蛹黃酮的體外抗氧化活性，實(shí)驗(yàn)表明蜂蛹黃酮對(duì)產(chǎn)生的活性氧自由基有明顯的抑制作用，且呈現(xiàn)一定的量效關(guān)系；崔永明等[21]采用Schaal烘箱法以過氧化值(POV)為指標(biāo)，研究甘草總黃酮對(duì)油脂的抗氧化活性。結(jié)果顯示甘草總黃酮對(duì)四種食用油脂(菜籽油、大豆油、花生油、豬油)均有良好的抗氧化效果；苦蕎麩總黃酮對(duì)高脂血癥大鼠有降酯和抗氧化作用，結(jié)果表明苦蕎麩能提高其血清谷胱甘肽過氧化物酶(GSHOPx)活性，抑制血清脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)生[22]。

黃芩甲醇提取物可明顯抑制肝脯氨酸和丙二醛(MDA)的生成，顯示黃芩甲醇提取物可抑制由膽總管結(jié)扎(BDL)或四氯化碳(CCl4)誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化和脂質(zhì)過氧化。

6 黃酮類化合物抗抑郁活性

近年來，黃酮類化合物的抗抑郁作用也逐漸引起人們的關(guān)注。但是黃酮類化合物抗抑郁作用機(jī)制很復(fù)雜[23]。貫葉金絲桃總黃酮能明顯縮短小鼠絕望模型懸尾實(shí)驗(yàn)(FST)和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)(TST)的不動(dòng)時(shí)間，表現(xiàn)出抗抑郁的活性[24]；同屬植物元寶草總黃酮也能明顯縮短小鼠FST的不動(dòng)時(shí)間，且存在劑量依賴關(guān)系[25]。N?ldner等[26]從貫葉金絲桃中提取出金絲桃苷、槲皮素-3-O-葡萄糖醛酸苷等多種黃酮類化合物，對(duì)于小鼠均能表現(xiàn)出明顯的抗抑郁活性，其中槲皮素-3-O-葡萄糖醛酸苷作用最強(qiáng)，作用與丙咪嗪相當(dāng)。

通過采用反復(fù)腦缺血再灌注模型制備小鼠的腦卒中模型，并于術(shù)后進(jìn)行腦卒中小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)黃蜀葵總黃酮(TFA)的高、中及低濃度均能有效縮短腦卒中后小鼠強(qiáng)迫游泳的不動(dòng)時(shí)間，表明TFA對(duì)腦卒中后小鼠行為絕望實(shí)驗(yàn)具有一定的改善作用[27]。

7 其他活性

此外，許多黃酮類化合物還具有止咳祛痰平喘和護(hù)肝解肝毒等藥理活性，對(duì)于急、慢性肝炎、肝硬化、藥物性肝損傷、酒精性肝損傷、化學(xué)性肝損傷、缺血/再灌注性肝損傷、免疫性肝損傷等實(shí)驗(yàn)性肝損傷均有不同程度的保護(hù)作用[28]。例如：水飛薊素對(duì)中毒性肝損傷、急慢性肝炎和肝硬化等有良好的療效。淫羊藿黃酮、黃岑素和黃岑苷能抑制肝組織脂質(zhì)過氧化，并且提高肝臟超氧化物歧化酶(SOD)活性，以減少肝組織脂褐素形成，能保護(hù)肝臟。

8 展望

隨著技術(shù)的發(fā)展和人們對(duì)黃酮類化合物研究的加深，越來越多黃酮類化合物被發(fā)現(xiàn)，并且很多以黃酮類成分的制劑已應(yīng)用于臨床。但是，關(guān)于黃酮的很多方面我們還缺乏足夠的了解，例如：作用機(jī)制、吸收和代謝機(jī)制和藥理活性選擇性差等，這些都限制了黃酮類化合物的進(jìn)一步發(fā)展。因此，我們?nèi)孕枰獙?duì)黃酮類化合物進(jìn)行深入研究，研究其構(gòu)效關(guān)系。在構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)出以黃酮類化合物為先導(dǎo)的化合物，并且對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化，開發(fā)出具有高針對(duì)性和高效性的新一代藥物。這對(duì)于以黃酮類化合物為主要成分的新藥發(fā)展有重大的影響，也對(duì)其在臨床中的應(yīng)用提供重要的依據(jù)[29]。

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Advances in the research of the pharmacological activities of Flavonoids.

CHEN Bai-ling.Department of Pharmacy,Orthopedics Hospital of Yulin City,Yulin 537000,Guangxi,CHINA

Flavonoids are one of the polyphennolic compounds existing extensively in plant kingdom with high biological activities on scavenging free radicals,anti-bacteria,antivirus,anti-tumour and antioxidation.This paper summarizes the recent progress of flavonoid compounds in pharmacological research.

Flavoniod compounds;Pharmacological effects;Advance

R284

A

1003—6350(2012)09—119—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.09.052

；2011-12-06)

陳白靈(1972—)，女，廣西博白縣人，主管藥師，本科。