治療相關腦出血性轉化的分型、病理機制和預測方法

王守紅

腦缺血性卒中是指因腦動脈管腔狹窄或閉塞導致腦部血液供應障礙，引起腦組織缺血性壞死和腦功能缺失的突發臨床事件，它嚴重危害人類健康，具有較高的致殘性和病死率。在腦缺血性卒中發病6 h內進行超早期溶栓是比較積極的治療手段。20世紀50年代，采用纖維蛋白溶酶的溶栓治療首次用于缺血性卒中患者的治療［1］。在臨床治療或疾病自然演變過程中，部分病例的缺血區會繼發出血。這種梗死區內有繼發出血的缺血性卒中被稱為出血性腦梗死(hemorrhagic infarction，HI)。20世紀80年代計算機斷層成像(CT)的問世使得出血的檢出更容易和準確。為了區分HI是先期存在還是之后出現的，以及進一步探究HI是否與治療行為相關，出血性轉化(hemorrhagic transformation，HT)一詞出現，專指首次腦CT未發現，而再復查腦CT發現的梗死病灶繼發的出血［2］。HT是缺血性卒中的常見并發癥，反映了缺血區由單純缺血狀態向出血狀態轉變的病理變化過程。雖然未經任何特殊治療的中、重度缺血性卒中可以出現HT，但溶栓治療可以加快和加重HT的發生。雖然溶栓所導致的血管再通在一定程度上可以改善缺血組織的血供，提高部分患者的臨床評分和預后，但并發癥顱內出血或HT可能導致部分患者腦損傷加重和病情惡化，同時會限制多種腦梗死治療手段的使用。如何在溶栓治療時選擇降低繼發出血的發生率是目前臨床實踐所面臨的難題。本文回顧以往的臨床試驗，就缺血性卒中溶栓治療相關的HT的分類方法、病生理機制、檢查手段進行探討。

1 HT的常用臨床檢查

1.1 CT 自20世紀80年代問世以來到，CT一直是顯示HT簡單可靠的臨床檢查手段。HT在CT上一般表現為高衰減或密度值增高，而單位組織內的血紅蛋白量越多CT密度值越高。目前大部分臨床研究采用CT檢查獲得出血證據。近年薄層5 mm的應用提高了小病灶的檢出率，表現為微小高密度，使無癥狀ICH的檢出率提高［3］。

1.2 磁共振成像 磁共振成像(MRI)顯示腦出血首先依賴出血的時期。MRI顯示早期出血的關鍵是呈順磁性且在胞膜完整的紅細胞內不均勻分布的去氧血紅蛋白。在T2*或T2權重圖像上，無去氧血紅蛋白的超早期出血可以等信號或高信號(水的增多)，到急性期去氧血紅蛋白出現時才表現為特征性的低信號。之后紅細胞胞膜的碎裂和去氧血紅蛋白的聚集狀態

2 HT的分類

2.1 臨床HT分類

2.1.1 有癥狀腦出血:Hanaway等［7］描述了靜脈內尿激酶治療腦梗死可以導致患者突然發生的致死性臨床惡化。CT的問世使腦出血(ICH)臨床表現與腦病理表現之間建立了聯系。Levy等［8］提出“有癥狀腦出血”的概念，即CT發現出血同時伴有神經癥狀的惡化。臨床試驗NINDS(The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group)對有癥狀腦出血的定義為“任何CT證實的，治療后36 h內發生的，在時間上與患者臨床表現惡化相對應的出血”［3，9］。臨床試驗PROACT 2(the Pro-Urokinase for Acute Cerebral Thromboembolism-2)則提出了臨床惡化的判定標準，即治療后36 h內，CT所示任何腦出血有關的，美國國立衛生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)評分增加 4分或更多［10，11］。需要注意的是有癥狀 ICH大部分是溶栓治療所導致的。

“有癥狀腦出血”作為臨床評價方法的優點:(1)是臨床評價出血對癥狀和臨床后果的影響的手段。(2)評價治療操作和藥物治療的安全性和療效。缺點:(1)不能提示導致臨床惡化的原因，如缺血性水腫的進展、占位效應、腦灌注壓下降等。(2)CT、MRI上的出血表現不能從本質上反映臨床惡化。(3)對出血的描述缺乏標準化。(4)癥狀的描述缺乏標準，不同部位的出血所引起癥狀不同，與“要害腦區相比，同樣出血量的“靜止腦區”可以無癥狀或癥狀很輕。

“有癥狀腦出血”的臨床意義:有癥狀腦出血通常導致病情惡化，NINDS 報道病死率為45%［3］，PROACT-Ⅱ報道為83%［10］。雖然有上述風險，數據表明3 h內的早期靜脈內溶栓能改善患者狀況［3］。

2.1.2 無癥狀腦出血:近年無癥狀腦出血的檢出率明顯升高。原因為CT成像在NINDS-rtPA中采用10 mm層厚，而現在采用5 mm層厚［3］。MRI可提高微小無癥狀性 ICH 的檢出［12］。但需注意的是，溶栓治療過程中對比劑的沉積被誤認為出血灶。

再灌注治療的成功也導致無癥狀性ICH發生率的提高［10，11］。無癥狀性ICH的發生率的提高使得了解其臨床意義尤為重要。分析NINDS和ECASS-Ⅱ，和NINDS和Atlantis A和B，提示無癥狀ICH對3個月臨床后果沒有影響［13－15］。

2.2 放射學HT分類 基于放射學影像的出血表現，如CT、MRI，能反映病生理狀況的觀點目前被廣為接受。臨床試驗ECASS(European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS)基于放射學影像的HT臨床分類由 Pessin等［16，17］首先提出，包括:(1)HIⅠ型(HI-1)，顯示為沿梗死邊緣小的出血點;(2)HIⅡ型(HI-2)，在梗死區內部較多的出血點，可融合但無占位效應;(3)腦實質內血腫(PH)I型(PH-1)，血腫小于梗死面積的30%，伴有輕度占位效應;(4)PH-2，血腫致密，超過梗死面積的30%，占位效應明顯，或者是任何梗死區之外的出血灶。

顯然，NINDS與ECASS對出血的定義有明顯差異。NINDS所定義的PH和HI并未考慮到占位效應，而ECASS的定義中，HI2種亞型不涉及占位效應，而PH的2種亞型涉及占位效應。

ECASS分類的臨床意義:HI-1可能是預后良好的標志。ECASS-Ⅱ顯示，HI-1的早期神經功能損傷呈負相關(調節OR，0.2;95%CI，0.1 ～0.6;P=0.003)，與3 個月病死率呈負相關(調節 OR，0.2;95%CI，0.07 ～0.6;P=0.004)［18］。另 1 組遠端MCA閉塞3 h內rt-PA溶栓病例(n=32)的回顧性分析中，HI-1或HI-2病例較PH-1和PH-2組的梗死面積更小，臨床后果更佳(mRS1.9 vs 3.5;P=0.009)(mRS1.9 vs 4.6;P＜0.01)［10］。

因此，ECASS-Ⅱ顯示，PH-1僅與早期惡化相關，而與長期臨床后果無關。只有PH-2影響長期后果，即卒中3個月后果為死亡或嚴重神經功能受損。由于不同文獻對“有癥狀腦出血”的定義各有不同，對各臨床試驗結果進行薈萃分析時，比較PH-2或PH-1、PH-2是一個更為有效的方法。ECASS-Ⅱ試驗顯示73.5%的有癥狀腦出血是 PH-1 和 PH-2［13，19］。NINDS 表明，癥狀性ICH由70%(14/20)的PH構成［20］。

3 溶栓相關HT的病理機制

3.1 血腦屏障 從組織結構上，引起液體和血液成分從血管內逸出的根本機制是血和腦之間通透性屏障的破壞，后者由內皮細胞的緊密連接結構，也就是血腦屏障(blood brain barrier，BBB)和細胞外基質蛋白構成的基底膜組成。機械壓迫、缺血、血液成分的毒性作用可以引起血腦屏障的損傷、通透性增加和血細胞的逸出［21］。臨床的HT的4種亞型代表的是出血量的多少，還是各種亞型從本質上有所不同，尚需進一步研究。HI的2種亞型顯然出血量較少，水腫較輕，可能單純與通透性增高有關;而PH的2種亞型與小動脈的破裂有關。

3.2 rtPA(重組人組織型纖溶酶原激活劑)的損傷機制 Rt-PA，一種絲氨酸蛋白酶，可以將纖溶酶原轉化為纖溶酶，對急性缺血性卒中的有確切療效，但延遲的治療可能增加HT風險和加重腦損傷。纖溶酶不僅能分解纖維蛋白，使血栓溶解，也會通過活化基質金屬蛋白酶(MMPs)，使各種細胞外基質蛋白分解，從而破壞基底膜，使血腦屏障的大分子蛋白漏出增加。

3.3 HT的生化路徑 導致HT的生化路徑尚在深入中。一些證據表明在缺血和再灌注時產生的自由基會同時引起分子學改變，如炎性細胞因子的激活，后者可直接或間接地破壞基底膜和內皮緊密連接的完整性。在缺血和再灌注時，同步激活的蛋白水解酶，基質金屬蛋白酶MMP，可以破壞基底膜［22］。高MMP-9水平是未溶栓和溶栓治療患者的HT的獨立預測因素［23，24］。而且，自由基與 MMP 可以彼此相互激活［21，25］。

根據臨床病例和動物實驗的觀察，關于HT的發病機制血管再通導致HT發生的根本問題在于，HT發病率的增加在多大程度上是由再灌注、生化路徑引起的，還是溶栓本身的注定結果。比如，rt-PA可以通過放大MMP-9、增加N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)毒性和影響血管活性等作用影響HT的發生率［26，27］。

在前期臨床研究中，減少血管再通引起出血的手段包括，低體溫、自由基拮抗劑、血小板抑制劑和 MMP抑制劑［25，28］。SAINT一期臨床試驗顯示，自由基拮抗劑NXY-059可能有出血保護作用，在rt-PA治療的1組病例中，接受NXY-059患者的有癥狀腦出血的發生率明顯低于安慰劑組［29］。

4 HT預測方法

4.1 根據血腦屏障通透性預測出血 BBB損傷后MR常規釓對比劑增強T1權重成像可顯示梗死組織對比劑逸出血管外的強化征象;而釓對比劑增強后液體衰減反轉恢復成像(Fluid attenuated inversion recovery，FLAIR)圖像所顯示的腦脊液增強，提示BBB損傷導致釓對比劑進入腦脊液造成臨近腦溝內CSF延遲的釓增強表現［30］。基于MRI的BBB通透性成像是預測出血的較有潛力的方法。MR通透性成像是指利用動態對比劑增強T1權重成像和微血管通透性模型分析定量分析血腦屏障的受損［31］。血腦屏障完整性的喪失被認為與溶栓治療后出血性轉化風險的增加相關。研究表明MR通透性成像檢出缺血性卒中的血腦屏障的損傷易造成自發性或溶栓所致的出血性轉化［32，33］。

4.2 血清學預測出血 治療前血清學預測出血的研究目前正在進行。在一組前瞻性的77例溶栓治療病例中 ，聯合2種治療前內源性纖維蛋白溶解抑制因子，纖溶酶原活化因子抑制因子-1和凝血酶活化纖溶抑制因子，是有癥狀腦出血的獨立預測因素(陽性預測值 75%;陰性預測值 97.6%)［34］。

87例前瞻性研究在控制其他風險因素之后，血漿細胞纖維結合蛋白(c-Fn)，一種血管內皮損傷的標記物，與所有腦出血顯著相關［35］。血清MMP-9升高可能是HT的另一種標記。前瞻性研究顯示，溶栓后PH可能與纖維蛋白酶原降解產物的“暴發性”增加有關，提示 rt-PA可能引起 HT患者的凝血紊亂［36］。

治療所引起的HT是目前臨床最為關注的腦缺血性卒中的并發癥之一。回顧其臨床分型、病理機制和預測方法有助于未來開展新的臨床試驗，以降低有癥狀腦出血或PH-2的發生率，提高臨床治療效果和改善患者預后。

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