二巰丙磺鈉膠囊的制備和質(zhì)量控制

孫克剛，施建國(guó)，李 鵬

（上海禾豐制藥有限公司，上海 201206）

二巰丙磺鈉作為重金屬或其鹽類中毒時(shí)常用的解毒藥物，能競(jìng)爭(zhēng)性地與這些金屬和類金屬結(jié)合，形成穩(wěn)定的無(wú)毒或低毒可溶性絡(luò)合物，從尿中排出體外，從而達(dá)到解毒的目的[1]。二巰丙磺鈉臨床上作為治療汞中毒、砷中毒的首選解毒藥物，對(duì)有機(jī)汞中毒有一定療效，對(duì)鉻、鉍、鉛、銅、銻化合物（包括酒石酸銻鉀）中毒均有療效。另外，二巰丙磺鈉還可用于肝豆?fàn)詈俗冃约膊。ǜ味範(fàn)詈俗冃允且环N遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和以基底節(jié)病變?yōu)橹鞯哪X部變性疾病），由于該病屬于遺傳病，難以根治，需長(zhǎng)期給藥控制其臨床癥狀。值得一提的是，在國(guó)內(nèi)各礦山單位，常參照專家制訂的標(biāo)準(zhǔn)治療方案使用高效重金屬解毒劑（二巰丙磺鈉）來(lái)保障單位職工、家屬以及當(dāng)?shù)厝罕姷纳眢w健康。因此，臨床上對(duì)口服二巰丙磺鈉長(zhǎng)期給藥的需求將越來(lái)越多。通過(guò)劑型改良，可將原本作為針劑使用的二巰丙磺鈉設(shè)計(jì)為膠囊口服制劑（3.2類新藥），增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性，規(guī)避注射劑靜脈滴注時(shí)引起的惡心、心動(dòng)過(guò)速、頭暈、口唇發(fā)麻等不良反應(yīng)，提高患者給藥的順應(yīng)性，尤其適用于需要持續(xù)給藥治療的患者。現(xiàn)將二巰丙磺鈉膠囊的制備方法與質(zhì)量控制方法介紹如下。

1 儀器與試藥

GKF－900型膠囊充填機(jī)（德國(guó)BOSCH公司）；ZRS－8G型智能溶出試驗(yàn)儀（天津天大天發(fā)科技有限公司）；Waters高效液相色譜儀（Waters486/515，美國(guó)Waters公司）。二巰丙磺鈉（上海萬(wàn)代制藥有限公司，批號(hào)為100502）；預(yù)膠化淀粉（湖州展望藥業(yè)有限公司，批號(hào)為20100507）。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方與制備

處方：二巰丙磺鈉100mg，預(yù)膠化淀粉100mg，共制備1粒。

制備方法：按處方量分別稱取原輔料，將稱取的原料過(guò)100目篩、輔料過(guò)60目篩，以分級(jí)擴(kuò)散法混勻，灌裝于2號(hào)膠囊中，每粒相當(dāng)于二巰丙磺鈉100mg。

2.2 質(zhì)量控制

2.2.1 含量測(cè)定（高效液相色譜法[2]）

色譜條件：色譜柱為Kromasil C18柱（250mm×4.6mm，5μm），流動(dòng)相為0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液（調(diào)節(jié) pH至 3.5）－乙腈（90.3∶9.7），流速1.0 mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為200nm，柱溫25℃，進(jìn)樣量20μL。在此條件下的色譜圖見(jiàn)圖1。

圖1 高效液相色譜圖

溶液制備：取二巰丙磺鈉對(duì)照品約20 mg，精密稱定，加流動(dòng)相溶解并制成質(zhì)量濃度為200μg/mL的對(duì)照品溶液。取本品20粒的內(nèi)容物，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于二巰丙磺鈉20mg），置100mL量瓶中，加水適量，超聲處理使二巰丙磺鈉溶解，加水稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，即得供試品溶液。

輔料干擾試驗(yàn)：按處方量精密稱取各輔料，混勻，精密稱取相當(dāng)于1粒量的輔料，按供試品溶液制備方法制備陰性對(duì)照品溶液，依法進(jìn)樣測(cè)定。結(jié)果表明，輔料對(duì)二巰丙磺鈉的測(cè)定沒(méi)有影響（圖1A）。

線性關(guān)系考察：精密稱取二巰丙磺鈉對(duì)照品，加流動(dòng)相制成（160，180，200，220，240μg/mL）二巰丙磺鈉對(duì)照品溶液，分別取20μL注入液相色譜儀，記錄色譜峰面積。以二巰丙磺鈉峰面積均值對(duì)進(jìn)樣質(zhì)量濃度進(jìn)行線性回歸，回歸方程為 Y=18 5 491.6X－2 222 638.1（r=0.999 7）。結(jié)果表明，二巰丙磺鈉質(zhì)量濃度在160～240μg/mL范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好。

重復(fù)性試驗(yàn)：取100％濃度水平的6份供試品溶液進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果二巰丙磺鈉標(biāo)示量均值的 RSD=0.084％，表明方法的重復(fù)性良好。

穩(wěn)定性試驗(yàn)：取同一供試品溶液，分別于0，2，4，6，24h時(shí)進(jìn)樣測(cè)定。結(jié)果二巰丙磺鈉相對(duì)百分含量分別為100.0％，99.6％，98.7％，98.3％，86.0％，RSD=6.1％（n=5），表明供試品溶液在24h內(nèi)不穩(wěn)定，應(yīng)盡量在2h內(nèi)完成試驗(yàn)。

回收率試驗(yàn)：精密稱取對(duì)照品適量，按處方比例加入輔料，照供試品溶液制備方法制成待測(cè)溶液，進(jìn)樣20μL，測(cè)定含量并計(jì)算回收率。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 回收率試驗(yàn)結(jié)果（n=9）

樣品含量測(cè)定：分別精密吸取對(duì)照品溶液和供試品溶液（3批）各20μL，分別注入高效液相色譜儀，按擬訂的色譜條件測(cè)定峰面積，以外標(biāo)法計(jì)算含量。結(jié)果3批樣品中二巰丙磺鈉含量分別為標(biāo)示量的98.4％，99.2％，100.2％（n=2）。

2.2.2 溶出度測(cè)定

取本品，照溶出度測(cè)定法[2010年版《中國(guó)藥典（二部）》附錄X C第二法]，采用溶出度測(cè)定法裝置，以水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50 r/min，在37℃條件下依法操作。經(jīng)30min時(shí)，取溶液濾過(guò)，作為供試品溶液；另稱取二巰丙磺鈉對(duì)照品約20mg，精密稱定，置100mL量瓶中，加稀釋介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。取供試品溶液與對(duì)照品溶液，照含量測(cè)定項(xiàng)下方法測(cè)定，計(jì)算各時(shí)間的溶出度。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 樣品溶出度測(cè)定結(jié)果

3 討論

試驗(yàn)結(jié)果表明，用文中方法制備的二巰丙磺鈉膠囊處方工藝合理；使用高效液相色譜儀測(cè)定二巰丙磺鈉膠囊的含量和溶出度，方法準(zhǔn)確可行，重現(xiàn)性好，且簡(jiǎn)單易操作。

由于生產(chǎn)所使用的設(shè)備大多為金屬材質(zhì)，表面直接接觸物料，應(yīng)考慮到原料會(huì)與之產(chǎn)生反應(yīng)從而導(dǎo)致膠囊含量降低。因此，應(yīng)盡量采用非金屬材質(zhì)的設(shè)備，如尼龍篩網(wǎng)，或考慮在設(shè)備表面添加惰性材料，以此減少制備時(shí)主藥的損失。

為保證測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確，所有的供試品、對(duì)照品溶液應(yīng)盡量在2h內(nèi)測(cè)定完畢。在溶出度試驗(yàn)中，考慮到主藥和金屬的相互作用，筆者對(duì)溶出儀的攪拌槳包覆了惰性材料，力求保證實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠。

通過(guò)對(duì)本實(shí)驗(yàn)室自制二巰丙磺鈉膠囊含量和溶出度的檢查，結(jié)果均符合藥典相關(guān)規(guī)定，且不同批號(hào)之間無(wú)明顯差異，穩(wěn)定性較好，下一步將開(kāi)展制劑的有關(guān)物質(zhì)研究與產(chǎn)業(yè)化推廣。

[1]張宏順，周 靜，張壽林，等.二巰丙磺鈉對(duì)毒鼠強(qiáng)在家兔體內(nèi)排泄的影響[J].中國(guó)工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2004，17（5）：277－279.

[2]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典（二部）[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄XD.