蛋白質降解介導骨骼肌生長的研究進展

徐利斯

摘 要：維持蛋白質動態平衡是防止細胞功能障礙和許多疾病傳播的關鍵因素。蛋白質平衡需要蛋白質的合成和降解。骨骼肌是機體“力量發動機”，并不斷受到機械、熱和氧化應激的挑戰，這些事件無疑增加蛋白質的損傷，所以，需要有效的蛋白質運轉來保持最佳的功能。因此，本文主要以細胞蛋白降解的三大體系為基礎，探討蛋白質降解在維持肌肉健康及促進骨骼肌生長方面作用，為促進骨骼肌生長提供新的研究視角。

關鍵詞：蛋白酶體 細胞自噬 半胱天冬酶 肌肉生長

中圖分類號：G80-32 文獻標識碼：A 文章編號：2095-2813（2018）03（a）-0014-02

1 運動調控蛋白酶體介導的蛋白降解

泛素蛋白酶體系統是真核生物蛋白的主要降解途徑，泛素（Ubiquitin，Ub）先標記要降解的蛋白質，然后由蛋白酶體識別和降解。成肌細胞的分化過程，是一個需要合適肌源性蛋白及時的合成和降解，這表明適應性的蛋白降解在肌生成過程中的重要作用。事實上，早期的研究表明，蛋白酶體的抑制降低成肌細胞的融合和分化，并且防止關鍵肌生成蛋白的降解，如肌分化因子（MyoD）。有趣的是，PAX3和PAX7也受泛素介導的降解，說明分化能力的獲得需要的蛋白的降解[1]。

最近，研究證明肌肉特異性敲除一個必不可少的26S蛋白酶體的蛋白Rpt3，導致小鼠在肌肉生長和力量產生嚴重不足[2]。事實上，已證明單次急性抗阻運動增加骨骼肌中蛋白質的合成和分解，此外急性抗阻運動后蛋白酶體介導的蛋白降解增加。同樣，急性和長期的耐力運動似乎增加蛋白酶體介導的蛋白降解，單個回合的耐力跑導致運動后MuRF1和MAFbx的表達立即增加。有趣的是，長期耐力運動（即8周的運動方案）在小鼠中也引起MuRF1表達和蛋白酶的活性持續增加[3]。最近，巴赫等人發現使用功能性超負荷模型的小鼠骨骼肌長期負荷，導致骨骼肌肥大是通過泛素蛋白酶體系統增加蛋白質合成和降解[4]。然而，有趣的是在任何情況下，抗阻和耐力運動后蛋白質降解的激增已經被認為是一種自適應，它可清除肌肉的受損蛋白質、促進肌絲重構和肌肉生長。總的來說，這些研究把人們對蛋白酶體介導的蛋白降解系統的認識提升到了一個新高度。

2 運動調控自噬/溶酶體介導的蛋白降解和肌肉質量維持

自噬是一個在真核生物中高度保守的過程，在細胞內主要有3種類型的自噬， 即分子伴侶介導的自噬、巨自噬和微自噬，這些自噬過程都有一個共同點，即都是在溶酶體中實現蛋白的降解[5]。研究已表明過度的自噬加重肌肉萎縮，導致肌肉無力，而且幾乎在所有的肌病中都能觀察到自噬體的積累。然而，最近的證據表明，基底細胞自噬對于維持肌肉質量，防止萎縮是必要的[6]。此外，Atg5-/-小鼠和ATG7基因敲除小鼠表現出進一步的相似之處包括膜性結構的積累和蛋白質聚集體的形成[7]。總之，這些基礎研究強調了自噬在肌肉質量維持的必要性。肌肉質量維持的關鍵之一是肌肉衛星細胞的再生能力。干細胞衰老似乎是限制哺乳動物肌肉再生的主要原因，因此提出有效的自噬的信號對于預防肌肉衰減癥是必要的[8]。此外，肌肉干細胞的活化也似乎依賴自噬，因為它被認為提供必要的營養來滿足衛星細胞從靜止到激活狀態的能量需求。

越來越多的證據表明自噬在運動誘導肌肉生長中的重要作用。最近，REDD1-/-小鼠顯示自噬通量的減少和運動能力顯著下降，一次超耐力運動增加骨骼肌關鍵自噬基因的表達[9]。30min的跑步運動后，小鼠骨骼肌自噬體形成增加，此外，缺乏運動激活自噬能力，在急性跑臺運動中顯示耐力明顯減少。而60min的跑步運動也同樣能夠增加小鼠骨骼肌的自噬通量，通過增加LC3脂化作為證據。最近，在小鼠和人類的骨骼肌單次急性運動引起了自噬信號通路顯著增加[10]。而值得注意的是這些研究之間的運動方案是不相同的，如速度，跑臺的坡度和時間。這表明運動強度可能是決定自噬誘導的關鍵因素。此外，在自噬的誘導水平的差異可能來自于肌肉中的糖原儲備的本質差異和運動前的能量狀態。

3 半胱天冬酶介導的蛋白降解

半胱天冬酶是一個蛋白水解酶家族，通常分為啟動型半胱天冬酶或執行型半胱天冬酶，半前者接受死亡信號、啟動凋亡或激活下游的分子，后者則降解細胞骨架、蛋白質、核酸等。衛星細胞是位于基膜與肌膜之間未分化的成肌細胞，一般情況下這些細胞處于靜止狀態，當肌細胞受到損傷刺激時，衛星細胞即被激活、更新、增殖、分化并與原有的骨骼肌細胞相互融合，形成新的肌纖維細胞[11]。在衰老生理條件下，老化的衛星細胞自噬能力下降，蛋白質自穩態受損，線粒體功能障礙和氧化應激增加，從而導致骨骼肌功能減退、衛星細胞數目減少；重新建立自噬機制則可逆轉衰老和恢復老年衛星細胞再生功能[12]。衛星細胞定型到肌細胞譜系是肌肉生長和再生的關鍵環節。最近研究表明，半胱天冬酶3活性直接限制衛星細胞的自我更新[13]。鑒于PAX7受半胱天冬酶和泛素靶向降解，PAX7對維持衛星細胞微環境至關重要，一個合理的猜想可能是這些過程的協同工作，以確保分化能力的獲得。

Fernando等人證明短暫的caspase-3活性使成肌細胞分化，在關鍵的調節因子如細胞周期抑制蛋白p21啟動子，CAD造成短暫的DNA鏈斷裂促進成肌細胞的分化，需要注意的是，這些DNA鏈斷裂需要快速分解進行適當的肌肉細胞分化[14]。除了增強肌生成基因表達，caspase 3調節肌生成的其他幾個關鍵特征。例如：磷脂酰絲氨酸受體介導的caspase 3的激活已經證明以提高成肌細胞融合到現有的肌纖維[15]。蛋白酶活性似乎是通過細胞融合影響肌肉成熟和促進肌肉再生的關鍵。鑒于在分化過程中的caspase 3信號的中心作用，重要需要識別從事該蛋白酶的激活途徑、全方位促進誘導分化能力的底物和抑制蛋白酶活性的機制，并執行非死亡細胞的功能。

4 結語

在體內，所有的細胞內和大多數細胞外的蛋白質都在不斷地進行更新。蛋白降解除了保持蛋白動態平衡，還能促進新的骨骼肌纖維生成。目前的研究表明蛋白降解在調控成肌分化過程的起著關鍵作用，它不僅確保成肌細胞分化的蛋白及時表達，而且同時介導成肌細胞融合和肌管形成。而蛋白降解系統內的缺陷往往導致肌病的發展。因此，我們應該重點關注健康骨骼肌蛋白酶功能的詳細機制，以更加詳細的研究來確定具體蛋白是通過什么途徑來降解的。通過可選擇來抑制或者激活其降解通路，從而為骨骼肌相關疾病的研究提供新的研究視角。

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