抗腫瘤納米中藥制劑研究

馬千華

(黑龍江珍寶島藥業(yè)股份有限公司，黑龍江 雞西 158100)

抗腫瘤納米中藥制劑研究

馬千華

(黑龍江珍寶島藥業(yè)股份有限公司，黑龍江 雞西 158100)

納米中藥作為中藥的新劑型，具有緩釋、靶向性等特點(diǎn)，能夠降低中藥的毒副作用，提高中藥的治療效果，同時(shí)對(duì)許多腫瘤的治療顯示了良好的抑制效應(yīng)。擬對(duì)紫杉醇凍干納米乳的制備及理化性質(zhì)、羥基喜樹堿納米乳的制備及其抗癌作用做初步研究。

納米;中藥;腫瘤

納米技術(shù)是指在納米尺度1×10－9m空間內(nèi)對(duì)物質(zhì)和材料進(jìn)行加工、制造的一種高新技術(shù)。納米中藥是指運(yùn)用納米技術(shù)制造出粒徑小于100nm的中藥有效成分、有效部位、原藥及其復(fù)方制劑。近年來(lái)，腫瘤的發(fā)病率和死亡率不斷上升，腫瘤患者在進(jìn)行放療與化療的過程中，殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，機(jī)體的正常細(xì)胞也受到了較大的損傷，而中藥可以減輕放療及化療帶來(lái)的副作用，并對(duì)腫瘤起到了一定的抑制作用。然而抗腫瘤中藥多為難溶性藥物，因此，納米技術(shù)在抗腫瘤中藥的研究中起到了較大的作用。

一 納米中藥的特點(diǎn)

1.增加溶解性和溶出速率。難溶性中藥成分既不溶于水，也不溶于有機(jī)溶劑，利用納米顆粒等固體分散技術(shù)可有效改善這些中藥的溶解度和溶出度。藥物的溶出速率與顆粒比表面積呈正相關(guān)，粒徑越細(xì)，其比表面積越大，越有助于藥物有效成分的溶出。陳永法等在制備了紫杉醇凍干納米乳，不僅解決了紫杉醇的水溶性問題，而且解決了其化學(xué)不穩(wěn)定性的問題。［1］龔顯峰等研制的以磷脂和PVP為載體制備的葛根素固體分散體的生物利用度顯著提高。［2］納米技術(shù)已經(jīng)在解決難溶性中藥的溶解度和溶出速率方面起到了極為重要的作用。

2.便于制作緩釋劑或控釋制劑。納米技術(shù)可使藥物在體內(nèi)以緩慢或恒定速度釋放而持續(xù)發(fā)揮藥效。將納米載體與中藥通過各種方法制成緩釋制劑，使藥物－載體復(fù)合物通過某種方式進(jìn)入體內(nèi)，藥物通過囊壁瀝濾、滲透并擴(kuò)散出來(lái)，也可以是載體材料基質(zhì)本身的溶蝕而使藥物釋放出來(lái)。

3.靶向給藥。應(yīng)用納米技術(shù)可將藥物定向輸送到靶器官、靶組織、靶細(xì)胞，靶向制劑使藥物具有專一性的藥理活性，增加藥物對(duì)靶向組織的指向性和滯留性，具有用量少、毒性低、生物利用度高等特點(diǎn)。納米技術(shù)使得毒性較高的腫瘤類藥物能夠定向地與癌細(xì)胞結(jié)合，并釋放藥物，產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用而殺死癌細(xì)胞。高彥慧等的研究表明紫杉醇納米粒制劑增強(qiáng)了藥物的抗腫瘤作用，其集中分布在胰腺、卵巢、脾臟，這表明紫杉醇納米制劑提高了藥物的相對(duì)靶向性。［3］

4.智能給藥系統(tǒng)。利用納米技術(shù)將中藥制成脂質(zhì)體、納米顆粒等，再進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋砻嫘揎?，或與對(duì)生理環(huán)境中某些酶、pH值、蛋白質(zhì)等變化敏感的高分子材料嫁接，使其根據(jù)其中的某些變化信息來(lái)控制該類中藥制劑的藥物釋放，這種方式人稱“智能給藥系統(tǒng)”或“反饋調(diào)節(jié)給藥系統(tǒng)”。如超小型的血糖檢測(cè)系統(tǒng)，通過植入皮下監(jiān)測(cè)血糖水平，可適時(shí)準(zhǔn)確地釋放出胰島素，從而可在提高藥物療效的同時(shí)，提高藥物的安全性。

二 納米中藥在治療腫瘤中的應(yīng)用

1.羥基喜樹堿。

喜樹堿(camptothecin，CPT)是珙桐科(Nyssaceae)喜樹屬的多年生亞熱帶落葉闊葉樹——喜樹(Camptotheca acuminata)的一種次生代謝產(chǎn)物，其具有良好的抗腫瘤活性而受到廣泛關(guān)注。羥基喜樹堿(hydroxycamptothecin，HCPT)是喜樹堿的半合成衍生物，其抗腫瘤作用優(yōu)于喜樹堿，由于喜樹堿與羥基喜樹堿均不溶于水，無(wú)靶向性，兩者的臨床應(yīng)用受到限制。因此，關(guān)于納米喜樹堿或納米羥基喜樹堿的研究日益增多。閻昭等研究的納米羥基喜樹堿具有明確的靶向性，其在肝組織中濃度最高，存留時(shí)間長(zhǎng)，分布順序依次為肝、腎、脾、腸、胃、肺、心，除此之外，納米羥基喜樹堿在肝、腎、脾、肺、胃的藥物濃度均顯著高于羥基喜樹堿。［4］

龔明濤等運(yùn)用相變溫度法制備羥基喜樹堿納米乳注射液，以M＇IT法測(cè)定羥基喜樹堿納米乳注射液與羥基喜樹堿注射液對(duì)小鼠Sl80癌細(xì)胞的抑制作用。結(jié)果表明羥基喜樹堿納米乳注射液與羥基喜樹堿注射液對(duì)小鼠Sl80癌細(xì)胞的 IC50分別為1.31和45.5μmol/L;與羥基喜樹堿注射液組相比，羥基喜樹堿納米乳注射液抑制Heps的腫瘤生長(zhǎng)作用可增加14.5%。這表明，羥基喜樹堿制備成納米乳注射液后大大提高了其抑制癌細(xì)胞的能力。［5］

施斌等選用司盤60和聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯納米囊泡為載體材料制備了羥基喜樹堿隱形納米囊泡，對(duì)小鼠S180肉瘤的抑瘤實(shí)驗(yàn)表明，聚乙二醇修飾納米囊泡的抑瘤作用明顯優(yōu)于原藥及未經(jīng)聚乙二醇修飾的納米囊泡，這表明羥基喜樹堿隱形納米囊泡具有腫瘤靶向作用。［6］

2.紫杉醇。

紫杉醇(Paclitaxel)是紅豆杉屬植物中的一種復(fù)雜的次生代謝產(chǎn)物，也是目前所了解的惟一一種可以促進(jìn)微管聚合和穩(wěn)定已聚合微管的藥物，通過這種能力阻止腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，對(duì)卵巢癌、乳腺癌、肺癌、大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦瘤都有一定療效。紫杉醇不溶于水，因此，關(guān)于納米紫杉醇的研究層出不窮，如脂質(zhì)體、微囊、納米微粒、微球、乳劑、聚合物膠束、環(huán)糊精包合物等。陳永法等對(duì)紫杉醇凍干納米乳所使用的凍干保護(hù)劑進(jìn)行了篩選，結(jié)果表明選用甘露醇作為凍干保護(hù)劑較好，甘氨酸可提高凍干納米乳的外觀和重分散性能提高紫杉醇的水溶性問題，且化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。［1］陳潔等以辛癸酸甘油三酯/聚氧乙烯氫化蓖麻油/聚乙二醇400/水形成了均勻穩(wěn)定，粒徑呈正態(tài)分布的納米乳系統(tǒng)。用不同的介質(zhì)稀釋后，多烯紫杉醇納米乳的粒徑變化差異不明顯，且質(zhì)量穩(wěn)定。［7］劉丹等采用高壓乳勻結(jié)合冷凍干燥工藝制備注射用紫杉醇脂質(zhì)納米粒，對(duì)納米粒起到了很好的保護(hù)作用，避免了藥物的滲漏載藥量和包封率較高，粒徑分布均勻與注射液相比，脂質(zhì)納米粒的體外釋放顯著慢于注射液，具有緩釋效果。［8］

納米紫杉醇制劑的抗腫瘤作用及靶向性均高于紫杉醇制劑，高彥慧等將昆明種小鼠前肢腋皮下接種H22肝癌細(xì)胞，待瘤體長(zhǎng)到1g，分別尾靜脈注射紫杉醇納米粒注射液市售紫杉醇注射液，結(jié)果表明:兩種不同制劑的紫杉醇主要分布于胰腺、卵巢、脾臟，其抗腫瘤作用以2.5mg/kg的紫杉醇納米粒注射液更有效，且紫杉醇納米粒注射液在胰腺、卵巢、脾臟、實(shí)體瘤中的分布明顯高于紫杉醇注射液，紫杉醇納米粒注射液在胰腺、卵巢、實(shí)體瘤的靶向性高于紫杉醇注射液。［4］

3.其他抗腫瘤藥物。

鬼臼毒素是從小蘗科鬼臼屬植物——華鬼臼(又稱雞苔素)的根和莖中提取到的木脂類抗腫瘤成份。張曉云等將鬼臼毒素納米脂質(zhì)體和鬼臼毒素混懸液分別接種于小鼠，結(jié)果表明鬼臼毒素納米脂質(zhì)體和鬼臼毒素混懸液有抗肝癌作用，且相同劑量下，鬼臼毒素納米脂質(zhì)體比鬼臼毒素混懸液抑瘤效果顯著。［9］

雄黃具有敗毒抗癌，治療癌瘤積毒的作用。徐凌云等研究納米雄黃抗腫瘤作刷和在荷瘤小鼠體內(nèi)的分布情況，并與原料雄黃進(jìn)行比較。納米雄黃組肝、脾、腫瘤中砷濃度顯著高于同劑量原料雄黃組，且納米雄黃抗腫瘤作用強(qiáng)于原料雄黃，并具有肝、脾和腫瘤組織靶向性。［10］

1993年，Jayafilake等研究表明反式白藜蘆醇和順式白藜蘆醇都具有抗癌活性，其原因是它們可以抑制蛋白質(zhì)－酪氨酸激酶的活性。李永濤等的研究表明不同濃度白藜蘆醇(RES)納米微?？烧T導(dǎo)人胃腫瘤細(xì)胞MGC803發(fā)生凋亡，延長(zhǎng)藥物對(duì)胃腫瘤細(xì)胞的有效作用時(shí)間，而在制備白藜蘆醇納米微粒的過程中，載藥納米微球沒有改變白藜蘆醇的生物學(xué)活性。［11］

綜上所述，納米中藥作為中藥的新劑型，具有緩釋、靶向性等特點(diǎn)，能夠降低中藥的毒副作用，提高中藥的治療效果，同時(shí)對(duì)許多腫瘤的治療顯示了良好的抑制效應(yīng)。因此，目前應(yīng)著重開發(fā)納米技術(shù)在腫瘤治療藥物的應(yīng)用，建立藥理、藥效和毒理學(xué)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，推動(dòng)納米中藥產(chǎn)品和市場(chǎng)的開發(fā)，并造福更多腫瘤患者。

［1］陳永法，等.紫杉醇凍干納米乳的制備及理化性質(zhì)［J］.中國(guó)天然藥物，2005，3(4):235 ～237.

［2］龔顯峰，等.葛根素固體分散體的制備及大鼠體內(nèi)生物利用度研究［J］.黑龍江醫(yī)藥，2009，22(2)157～160.

［3］高彥慧，等.紫杉醇納米粒注射液在荷瘤小鼠體內(nèi)的組織分布及抗腫瘤作用［J］.山東大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2006，44(8):823 ～830.

［4］閻昭，等.注射用納米羥基喜樹堿的藥代動(dòng)力學(xué)和組織分布研究［J］.中國(guó)腫瘤臨床，2005，32(19):1116～1119.

［5］龔明濤，等.羥基喜樹堿納米乳的制備及其抗癌作用初步研究［J］.中國(guó)天然藥物，2005，3(1):41～43.

［6］施斌，等.聚乙二醇修飾對(duì)羥基喜樹堿隱形納米囊泡的腫瘤靶向和抑瘤作用的影響［J］.中國(guó)臨床藥學(xué)雜志，2006，15(1):46 ～49.

［7］陳潔.多烯紫杉醇納米乳的研制和質(zhì)量評(píng)價(jià)［J］.中國(guó)藥學(xué)雜志，2010，45(7):534 ～539.

［8］劉丹，等.注射用紫杉醇脂質(zhì)納米粒的制備、體外釋放及體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究［J］.中國(guó)藥學(xué)雜志，2009，17:1320～1326.

［9］張曉云，等.鬼臼毒素納米脂質(zhì)體抗腫瘤作用的研究［J］.中國(guó)中藥雜志，2006，31(2):148 ～150.

［10］徐凌云，等.納米雄黃抗腫瘤作用及在荷瘤小鼠組織中的分布［J］.中國(guó)新藥雜志，2006，15(21):1845～1849.

［11］李永濤，等.白藜蘆醇納米微粒對(duì)體外人胃腫瘤MGC803細(xì)胞增殖和凋亡的影響［J］.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，21:2561 ～2563.

Nanometric Chinese Medicine Preparation for Antineoplastic

Ma Qianhua

Nanometer traditional Chinese medicine preparation，as a new kind of preparation，is characterized by the delayed release and targeting which can reduce the toxic side effects of traditional Chinese medicine and improve the therapeutic effect.The new Nanometer traditional Chinese medicine preparation has a better inhibition for human tumour The paper studies the basic physical and chemical characters and the preparation of Paclitaxel lyophilized nanoemulsions，while the functions of anticancer of Hydroxycamptothecin nano emulsion is also discussed.

nanotechnology;Chinese Medicine Preparation;cancer

R273

A

1672－6758(2012)08－0155－2

馬千華，助理工程師，黑龍江珍寶島藥業(yè)股份有限公司。

Class No.:R273Document Mark:A

(責(zé)任編輯:鄭英玲)