螺環化合物的合成研究

賴谷仙，戴日強

（茂名職業技術學院化學工程系，廣東 茂名 525000）

螺環化合物具有剛性結構，結構穩定，在醫藥、不對稱催化、發光材料、防火材料、農藥、高分子黏合劑等方面有重要應用。2006年Christopher[1]從Indo-Pacific sponges Amorphinopsis和Axinyssa中分離出螺環化合物（Scheme1），實驗表明，該化合物對上皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis) 有良好的滅殺活性。

螺環化合物為抗菌劑的發展開辟了新的領域，螺環化合物的兩環平面相互垂直，對于雜環螺環化合物可能還具有螺共軛、螺超共軛或異頭效應等一般有機化合物不具備的特殊性質，在一定的條件下，由于手性軸的存在，能構成不對稱分子或非對稱分子；手性螺環剛性強，不易消旋化，這是手性碳無法比擬的[2]。

近年來，螺環化合物在生物學及醫學領域具有廣闊的應用前景，許多螺環化合物是醫藥和農藥的有機中間體[3]。本實驗用簡易方法成功地合成了螺[2,5]辛烷類衍生物（Scheme2）。經檢索，該類化合物結構表征未見公開報道，本實驗利用MS、HNMR及二維核磁共振技術對所合成的化合物進行了結構表征。

1 實驗部分

1.1 實驗儀器和試劑

儀器：核磁共振氫譜（HNMR）；質譜（MS）；蒸餾裝置；回流裝置等。

試劑：1,1-二（羥甲基）環丙烷；丙二酸二乙酯；對甲苯磺酰氯；吡啶；四氫呋喃；二甲基亞砜；LiAlH4（AR）；NaCN（AR）等。

1.2 實驗步驟

1.2.1 6-羧基螺[2,5]辛烷化合物的合成路線分析[4~8]

1.2.2 具體的合成步驟

稱取306g（3.0mol）化合物1溶于2.1L吡啶中，然后加入 1201g（6.3mol）TsCl，保持在 -5~5℃的溫度下，反應24h，反應結束后，把反應混合物置于2.0 L冰水中，立即有沉淀生成，過濾沉淀，水洗，干燥，可得白色固體化合物2（594 g, yield 48.3%）。

稱取上述化合物2（494 g, 1.203mol）于燒瓶中，然后加入 NaCN（142g, 2.899 mol），TBAB（10g,0.031mol） 和 DMSO（2.5L），充分混合后，在 60~70℃下攪拌反應24h，反應結束后，冷卻至室溫，然后在冰浴中繼續攪拌1h，先用DCM提取，再用飽和食鹽水洗滌，然后用無水Na2SO4干燥，再進行減壓蒸餾，除去溶劑，最終可得粗產品化合物3（240g,yield>100%）。未經純化的粗產品可用于下一步合成用。

取上述化合物3 （240g, 2.0mol），加20%（3.3L）的KOH溶液，加熱回流48h，然后將混合物置于冷水中冷卻，用6mol·L-1鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，干燥、蒸餾，可得純化合物4（159g ,yield 83.5%），未經純化的粗產品可用于下一步合成用。

稱取上一步得到的化合物4(158g, 1mol)，加入42mL濃硫酸，再加1.5L乙醇，回流24h，反應結束后，蒸干多余乙醇，加水稀釋，混合物用MTBE提取，提取液分別用10% NaHCO3、蒸餾水、食鹽水洗滌，過濾后的提取液用無水MgSO4干燥，蒸發溶劑,可得粗產品（180g ,yield 84.1%）。未經純化的粗產品可用于下一步合成用。

取上一步得到化合物5（180g, 0.84mol），用THF（200mL）溶解，然后緩慢的加入到事先溶有LiAlH4的THF（1.8L）中，充分混合后，回流4h。反應結束后，冷卻至室溫，過濾，濾餅用THF洗滌，濾液用無水Na2SO4干燥，再減壓蒸餾除去溶劑，可得純固體化合物6（88.5g, yield 80.9%）。

先稱取TsCl （285g，1.495mol）在-10℃ 下溶于DCM （1.02L）中，然后緩慢加入化合物6（88.5g,0.679mol） and TEA（213g，2.109mol），并在 -5℃冰浴中充分混合，在恒溫0℃下攪拌反應24h，反應結束后，向混合液中緩慢滴加飽和NaHCO3，分出有機層，加入少量無水Na2SO4，過濾，減壓蒸餾，除去溶劑，可得純白色固體化合物7（224g，yield 75.2%）。

稱取68gNaH加到1.0L的THF中，然后緩慢加入丙二酸二乙酯（320g, 2.0 mol），加熱回流2h，冷卻。再稱取化合物7（217.5g, 0.496mol）加到上述混合液中，加熱回流24h，反應結束后，滴加3N HCl冰水液酸化，然后用MTBE萃取，再加無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾，除去溶劑，可以純化合物8（408g,yield>100%）。

取 上 述 化 合 物 8（408g, 1.6mol），加 500mL的乙醇，加 LiOH（539g, 12.8mol），加 1.5L水，在20~30℃恒溫條件下攪拌24h，然后用MTBE洗滌4次（500mL×4），再用濃鹽酸調節 pH=2，有固體析出，抽濾，濾餅用蒸餾水洗滌3次，放在烘箱干燥，可得白色固體化合物9（87g, yield 88%）。

取67g化物合物9在N2保護下185℃加熱3h脫羧，收集粗產品，加入無水乙醚，攪拌，過濾，取濾液蒸除溶劑，可得白色固體化合物TM1(48.5g, yield 93%)。核磁氫譜分析得：1H NMR (C2335-097 CDCl3300MHz)∶δ 2.39 (m, 1H), 1.96(d，J = 8.7 Hz, 2H),1.59~1.75 (m, 4H), 1.01~1.05 (m, 2H), 0.29~0.33 (m,2H), 0.20~0.25 (m, 2H)；質譜分析得：EM=154.10。

2 結果與討論

螺環化合物是一種醫藥中間體，本課題組以1,1- 二(羥甲基)環丙烷為原料，探索出一條行之有效的螺環化合物路線，并用HNMR對產品結構進行了表征，實驗表明，產品的收率達到預期目標。而在研究過程中，構環階段的反應難度比較大，導致產品整體收率不高，今后我們將繼續深入研究，盡量縮短合成步驟，提高反應效率，優化合成路線。

[1] Christopher，J.w；Rachel，N.s；Freddy，C；Frederick，A.V；Teatulohi，M；Phillip，C.Tetrahedrou，2006，62，10393.

[2] 丁研，田喆，朱能.具有抗菌活性的螺環化合物研究進展[J].有機化學，2010，30（8）：1156-1163.

[3] Berkovic G，Krongauz V，Weiss V.Chem.Rev.，2000，100：1741-1753.

[4] Kikuchi H，Miyagawa Y，Sahashi Y.J.Org.Chem.，2004，69：352-356.

[5] Yao M L，Deng M Z.J.Org.Chem.，2000，65：5034-5036.[6] Salaun J.Chem.Rev., 1989, 89（5）：1247-1270.

[7] J. Org. Chem. 1979，44（14），2522-2529.

[8] J. Med. Chem. 1972，15，548-551.