針刺對(duì)肥胖誘導(dǎo)代謝綜合征干預(yù)作用的研究

黃殿祺，艾炳蔚

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210029；2.江蘇省中醫(yī)院 針灸康復(fù)科，江蘇 南京 210029)

代謝綜合征(MS)是指以胰島素抵抗(IR)為核心，以糖、脂、蛋白質(zhì)等一系列物質(zhì)代謝紊亂為主要病理機(jī)轉(zhuǎn)，以肥胖、高血壓、Ⅱ型糖尿病、高脂血癥為主要臨床表現(xiàn)的一大組證候群。近年來(lái)研究表明，肥胖的發(fā)生與發(fā)展可導(dǎo)致糖耐量降低、脂代謝紊亂、血壓升高相繼發(fā)生或加重，逐漸進(jìn)展為MS。大量實(shí)驗(yàn)研究及臨床觀察報(bào)道已證實(shí)，針刺治療單純性肥胖療效顯著，在此基礎(chǔ)上結(jié)合肥胖相關(guān)并發(fā)證如MS的發(fā)病機(jī)制深入探討其療效機(jī)制顯得十分必要。

1 MS的發(fā)病機(jī)制及與單純性肥胖的關(guān)系

2005年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布了全球統(tǒng)一的MS定義，將腹型肥胖作為診斷MS的前提，以突出其在發(fā)病中的重要地位。脂肪組織具有內(nèi)分泌功能，可分泌多種細(xì)胞和組織因子，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、瘦素、脂聯(lián)素等，肥胖常伴隨脂肪組織的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，巨噬細(xì)胞與脂肪組織相互作用，導(dǎo)致脂肪組織功能障礙，引起炎癥性免疫蛋白因子的增加以及具有抗感染、改善IR作用的脂聯(lián)素降低，誘發(fā)并加重IR。IR是MS的重要病理機(jī)制，而脂肪組織慢性低度炎癥導(dǎo)致IR的分子機(jī)制是近年的研究熱點(diǎn)。MS的發(fā)生、發(fā)展與慢性炎癥機(jī)制密切相關(guān)[1-2]。

影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展使得在活體動(dòng)物體內(nèi)觀察脂肪發(fā)生炎癥的過(guò)程成為可能，隨著肥胖的進(jìn)展，人們觀察到脂肪組織間質(zhì)的巨噬細(xì)胞數(shù)量在脂肪細(xì)胞增生與肥大的同時(shí)也不斷增加，它們呈王冠形聚集在脂肪細(xì)胞的周?chē)鶾3]，吞噬死亡的脂肪細(xì)胞。增生與肥大的脂肪細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)相互作用，使TNF-α、IL-6等炎癥性免疫蛋白因子釋放增加，激活了核轉(zhuǎn)錄因子-KB(NF-KB)抑制性蛋白(I-KB)的抑制因子激酶(IKK)，引起I-KB磷酸化并與NF-KB解離，導(dǎo)致解除抑制的活性NF-KB進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，從而調(diào)節(jié)一系列炎癥因子及炎癥相關(guān)物質(zhì)的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白合成，形成低度炎癥的正反饋環(huán)[4]；同時(shí)IKK又是胰島素受體和胰島素受體底物(IRS)的絲氨酸磷酸化激酶，可使IRS第307位的絲氨酸磷酸化，抑制正常的酪氨酸磷酸化，減弱胰島素受體與IRS的結(jié)合，終止胰島素(Ins)信號(hào)向磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)的傳遞[5]。因此IKK是將炎癥和IR聯(lián)系起來(lái)的重要樞紐。

TNF-α和IL-6可作用于其他細(xì)胞因子，如刺激肝臟合成全身炎癥反應(yīng)的敏感性標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白(CRP)，CRP又可介導(dǎo)IL-1、IL-6產(chǎn)生，促進(jìn)TNF-α釋放，從而抑制Ins信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致IR。TNF-α和IL-6尚有促進(jìn)脂解的作用，可導(dǎo)致外周游離脂肪酸(FFA)增加，F(xiàn)FA長(zhǎng)期升高可降低Ins靶組織的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4(GLUT-4)的表達(dá)水平和內(nèi)在活性，抑制細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，從而抑制肌細(xì)胞糖代謝，促進(jìn)肝內(nèi)糖原合成，間接誘導(dǎo)IR[6]。此外TNF-α可使單核細(xì)胞趨化蛋白-1的表達(dá)上調(diào)，趨化巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)脂肪組織，導(dǎo)致炎癥因子大量分泌，促進(jìn)炎癥過(guò)程的發(fā)生、發(fā)展，引起IR[7]。TNF-α[8]與IL-6[7]亦可抑制脂聯(lián)素的產(chǎn)生與表達(dá)，脂聯(lián)素是在脂肪細(xì)胞及某些非脂肪細(xì)胞中表達(dá)、分泌并釋放入循環(huán)的一種細(xì)胞因子，其作用有：1)上調(diào)參與骨骼肌脂肪酸攝取、β氧化及能量代謝的多種分子以及脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的表達(dá)，通過(guò)PI-3K/蛋白激酶B途徑改善骨骼肌中Ins信號(hào)的傳遞，促進(jìn)胰島素受體、IRS-1的酪氨酸磷酸化，從而增加骨骼肌細(xì)胞脂肪酸氧化，降低FFA和三酰甘油，增強(qiáng)Ins敏感性；2)促使肝細(xì)胞乙酰輔酶A羧化酶磷酸化，促進(jìn)肝內(nèi)脂肪酸氧化，減少肝內(nèi)糖異生的原料，并抑制肝磷酸烯醇丙酮酸羧激酶、葡萄糖-6-磷酸酶的mRNA表達(dá)，從而抑制肝糖異生及肝糖輸出[9]；3)通過(guò)抑制TNF-α在巨噬細(xì)胞中的合成以及在內(nèi)皮細(xì)胞中的作用，干擾TNF-α信號(hào)傳導(dǎo)，減弱TNF-α的生物學(xué)效應(yīng)，降低炎癥反應(yīng)。

2 針刺干預(yù)MS的作用

MS的核心IR與脂肪組織慢性低度炎癥密切相關(guān)，而肥胖的發(fā)生與發(fā)展可引起IR的產(chǎn)生與加重，最終進(jìn)展為MS。因此針刺對(duì)肥胖患者脂肪組織慢性炎癥及脂聯(lián)素表達(dá)等的干預(yù)即可減輕或扭轉(zhuǎn)IR，從而防治MS。

2.1 針刺對(duì)IL-6的影響 諶劍飛等[10]觀察了針刺對(duì)Ⅱ型糖尿病免疫細(xì)胞因子的影響，發(fā)現(xiàn)其在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上具有明顯調(diào)節(jié)IL-6與INF-A的能力，可增強(qiáng)Ins對(duì)靶細(xì)胞的敏感性，減輕IR，從而促進(jìn)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定與康復(fù)。梁鳳霞等[11]運(yùn)用“雙固一通”針?lè)ㄖ委熖悄虿∧Ｐ痛笫?，發(fā)現(xiàn)常規(guī)針刺治療與“雙固一通”針刺治療均明顯降低糖尿病模型大鼠的血糖水平，使其升高的IL-6水平降低，在降低IL-6水平方面，“雙固一通”針?lè)ㄖ委熜Ч?P<0.05)。

2.2 針刺對(duì)TNF-α的影響 周逸平等[12]發(fā)現(xiàn)針刺自發(fā)性高血壓大鼠的心經(jīng)經(jīng)脈可以降低Ins水平，提高C-P/Ins的比值，從受體及受體后水平調(diào)節(jié)及影響Ins信號(hào)傳導(dǎo)，從而改善胰島素抵抗。在受體后水平，針刺能夠通過(guò)減少TNF-α在Ins敏感組織中的過(guò)度表達(dá)、增加骨骼肌細(xì)胞膜上GLUT-4mRNA含量，促進(jìn)Ins生物效應(yīng)的正常發(fā)揮。楊春壯等[13]將大鼠分為普食組、肥胖模型組和針刺組各15只，發(fā)現(xiàn)在飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠中TNF-α水平明顯升高，與普食組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，針刺治療后，TNF-α水平明顯下降，與肥胖模型組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.3 針刺對(duì)CRP的影響 肖偉等[14]通過(guò)針?biāo)幗Y(jié)合的方法治療高脂血癥患者,觀察其對(duì)血脂及CRP的影響，結(jié)果顯示血脂康加假針刺組總膽固醇和CRP比治療前明顯降低(P<0.05)，血脂康加針刺組總膽固醇、三酰甘油、CRP治療前后比較顯著降低,低密度脂蛋白膽固醇與CRP治療后2組比較(P<0.01)。說(shuō)明針?biāo)幗Y(jié)合治療高脂血癥療效顯著，明顯優(yōu)于單純藥物組，并可顯著降低血脂及血漿CRP水平。祁燕等[15]觀察了針刺對(duì)Ⅱ型糖尿病模型大鼠炎癥介質(zhì)的作用，取Ⅱ型糖尿病大鼠30只，分為針刺組、藥物組與對(duì)照組，另設(shè)正常組，治療后發(fā)現(xiàn)各組大鼠與治療前炎癥介質(zhì)比較：針刺組、藥物組的TNF-α、IL-6、CRP均明顯低于對(duì)照組(P<0.01，P<0.05)，與正常組比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果提示針刺改善胰島素抵抗可能與降低炎癥因子有關(guān)。

2.4 針刺對(duì)脂聯(lián)素的影響 徐斌等[16]研究了脂聯(lián)素在針刺抑制脂毒性中作用，發(fā)現(xiàn)單純性肥胖患者脂聯(lián)素水平治療前較正常組為低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而治療后與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示針刺具有提高單純性肥胖病患者血清脂聯(lián)素的作用。并通過(guò)測(cè)定血漿中FFAs譜，發(fā)現(xiàn)單純性肥胖病患者的總FFAs水平升高，而針刺治療后這一異常得到糾正，且FFAs降低與脂聯(lián)素升高的相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)語(yǔ)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在MS患者的膽固醇、三酰甘油、血壓、血糖水平未達(dá)到藥物治療的標(biāo)準(zhǔn)以前未有特效療法，只能采取飲食控制及運(yùn)動(dòng)療法，或是針對(duì)嚴(yán)重肥胖患者采用風(fēng)險(xiǎn)及不良反應(yīng)較大的手術(shù)治療。針刺治療單純性肥胖療效顯著，其對(duì)糖耐量降低、脂代謝紊亂、血壓升高及相關(guān)心腦血管疾病的顯著療效亦被廣泛認(rèn)可，因此完全可以在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論體系的指導(dǎo)下，將針刺作為肥胖—IR—MS—糖尿病、高血壓、高脂血癥—心腦血管疾病等一系列慢性、進(jìn)展性、內(nèi)分泌代謝性疾病的干預(yù)療法，早期防治。

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