結直腸癌肝轉移外科治療的研究進展

丁兆武 宋延軍 馬國杰

結直腸癌是全球排第3位的高發惡性腫瘤，在我國排第4位，近年來發病率逐年上升。結直腸癌最多見的轉移部位是肝臟，10%～25%的腸癌患者在門診就診時就已經合并肝轉移，另有20%～25%的患者在腸癌術后發生肝轉移［1-2］。

結直腸癌肝轉移的治療方案包括手術、化療、基因治療和局部治療(射頻消融、激光消融、無水酒精注射和冷凍)等，其中手術是目前惟一能部分達到徹底治愈的手段，但僅有10%～25%的結直腸癌肝轉移患者確診時適合于手術切除，因此，如何提高手術切除率成為改善結直腸癌肝轉移預后的關鍵。Scheels等報道434例行手術切除肝轉移灶的患者的10年的存活率是23%，20年存活率是18%，中位生存期為30個月，但那些能做手術卻沒有做的患者1年存活率只有14.2個月，983例不能做手術的患者中位生存期僅有6.9個月，達到5年生存期的人數為0［3-4］。隨著肝臟外科技術的發展，手術死亡率已下降很多。國外大的醫學中心報道，行根治性肝轉移灶切除后的死亡率為1.0%～2.8%，而術后5年存活率達26%～40%［5］。

1 結直腸癌肝轉移手術適應證和禁忌證

早期的結直腸癌肝轉移手術適應證是：①原發灶必須能根治性切除；②轉移灶應少于3個，肝切除量必須低于50%；③患者主要臟器功能較好，能耐受手術。但Elias［6］統計308例患者得出結論，超過4個轉移灶的患者手術以后的5年存活率仍能達到29%。

禁忌證：①術后殘余肝臟容量不夠；②結直腸癌原發灶不能取得Ro切除；③患者心肺功能不能耐受手術；④出現廣泛的肝外轉移。2006年Eric Van Cutsem［7］發表的關于大腸癌肝轉移治療的歐洲共識中提出即便出現肝外轉移，只要能切除，就不再列為禁忌證。因此，近期的觀點是只要能保證手術的安全性和徹底性，對于超過4個肝轉移灶的患者，只要轉移灶范圍局限，殘余肝臟超過30%，肝功代償性好，仍應選擇手術切除。

2 結直腸癌同時性肝轉移手術時機的選擇

結直腸癌肝轉移按肝轉移灶發現的時間，可分為同時性和異時性，結腸癌術后6個月后發現的肝轉移稱異時性肝轉移。

當同時發現大腸癌和肝轉移，是否做同期切除尚存在爭議。這與大腸癌的生物學特性有關，對于同時性大腸癌肝轉移的處理不主張一期手術的認為同時性大腸癌肝轉移一期切除的手術死亡率顯著增加，肝切除應在大腸癌切除3個月之后進行［8］。但也有不同觀點，2003年Martin等［9］報道了一組240例患者的資料，其中134例行一期的原發病灶加肝轉移灶切除，106例在原發灶切除以后半年內再行肝轉移灶的切除，兩組的存活率及圍手術期死亡率相近，但一期切除組的并發癥發生率甚至比分期切除組更低，因此認為同期切除較安全。Chua［10］報道一組96例患者的資料，兩組并發癥出現的概率分別是53%和41%(P=0.25)，肝轉移灶切除后的無病中位生存期(DFS)分別為13個月和13個月(P=0.53)，中位生存期為27個月和34個月(P=0.52)。另外Peetem等［11］的研究發現，結直腸癌肝轉移患者原發灶切除后肝轉移癌細胞凋亡和增殖比例失衡，腫塊生長明顯加速。

對于肝轉移重（轉移灶多于3個，轉移灶較大，屬于可做可不做的一類），原發灶較早的患者也有采用先切肝臟轉移灶的方法，但也存在原發灶進展和化療肝損害問題，并缺少大樣本的隨機對照研究結果。隨著技術的進步，一期切除可能更容易被醫患接受。

3 外科治療

3.1 術前輔助化療

術前是否行新輔助化療？對于病灶不可切除的患者實施新輔助化療，意見較統一。Folfox或Folfiri的化療，對40%～50%的肝轉移患者有效［12］。2008年ASCO和ESMO上報告的Crystal和Opus研究顯示，愛必妥聯合化療在直腸癌病變K-ras陽性的患者中，可以使療效提高到77%。

但對于Ⅰ期可切除的肝轉移病灶，是直接手術還是先采用新輔助化療一直存在不同意見。支持術前行新輔助的認為：對于肝轉移病灶可切除患者，新輔助治療可提高R0手術的機會，增加術后殘余肝臟的體積，殺滅微轉移病灶，增加根治切除率。并為術后選擇化療方案和預后評估提供依據，可以測試轉移病灶對化療的應答；對于化療期間病情進展的患者，可排除手術的可能性，而對于化療有應答的腫瘤應采取更積極的治療。2007年ASCO會議上Nordlinger 報道了可切除的結直腸癌肝轉移患者接受圍手術期FOLFOX4化療，降低復發風險27%，提示術前新輔助治療有助于提高療效［13］。EORTC40983的臨床試驗提示術前化療的死亡率低于1%，雖有并發癥，但是可以接受的、可逆的；而且不增加圍手術期死亡率，術前6個周期以內的FOLFOX被證實是可行的。該研究不足之處是圍手術期化療與單純手術相比，對照組為完全空白組。不能回答術前或術后化療何者是主要因素。而以手術加術后化療作為對照組的研究尚無結果［14］。但Benoist［15］研究了586例行化療的大腸癌肝轉移患者，其中有38例（6%）最少有1個肝轉移灶徹底緩解，66個轉移灶進行影像學檢查結果為消失，影像學檢查結束1個月后手術探查，66個消失的轉移灶中有20個術中肉眼可以看到有癌灶殘留，在手術中沒能發現病灶的有46個，在46個消失的癌灶中按預定方案切除了15例，居然有12個（80%）病理可見癌細胞殘留，另外對31個未能行切除癌灶的患者連續觀察，有23個（74%）癌灶在1年內復發，實際上有83%的病例在化療后評價為完全緩解但是并未達到病理學標準，復發在一年內出現，因此手術R0切除是必須的，但是由于病灶肉眼不能看到，外科醫生不能明確定位，所以手術很難達到切除完全，那些原來能夠根治性切除的病例最終達不到R0標準。

Bismuth研究得出結論，化療降期后二期獲得手術機會的患者在根治術后有70%會出現肝臟復發，明顯高于初始即能夠切除的患者，理由可能為化療以后影像檢查消失，但又達不到病理學的完全緩解標準。一項Ⅱ期臨床研究結果顯示，29例可切除的結直腸癌肝轉移患者FOLFIRI新輔助化療期間，5例因出現新的肝外轉移而未能接受手術，Ⅲ級和Ⅳ級不良反應發生率為22%［16］。

另外Behrns［17］對化療后出現脂肪變性與肝轉移灶切除術后并發癥和死亡率的相關性進行對比研究，共入組135例患者，接受結直腸癌肝轉移患者不少于4個肝段的切除，其中有56例輕度脂肪變性，7例顯著（中度）脂肪變性，結果顯示脂肪變性的患者術后并發癥發生率和死亡率明顯升高。所以對于交界性可切除(M1b)的患者是否應放寬手術指征可能是臨床醫生需要考慮的。

3.2 手術治療

盡管手術是結直腸癌肝轉移的首選治療方案，但是只有10%～20%的結直腸癌肝轉移患者適合手術切除［18］，因此提高手術切除率成為改善結直腸癌肝轉移預后的關鍵。常見方法如下。

3.2.1 新輔助化療 對無法一期手術切除的患者采用轉化治療--新輔助化療，10%～20%的患者可在病灶縮小后獲得二期手術切除的機會，并獲得34%的5年生存率［19］。

3.2.2 肝段或肝葉切除術 結直腸癌復發可以僅僅只有肝轉移表現，所以對于單個或數個小的肝轉移癌而無其他部位轉移的患者，肝葉切除有治愈可能。2005年Pawlik對一組557例的患者進行了RCT的研究，結果顯示45例切緣陽性、129例切緣在1mm～4mm、85例切緣在5mm～9mm和298例切緣≥1cm患者的5年存活率分別為17.1%、62.3%、71.1%和63.0%，復發率分別為51%、39%、41%和39%，并且認為只要切緣是陰性，就可認為是根治手術［20］。根治性肝切除術比非根治性肝切除術預后要好。因此，要盡量行根治性肝切除術，并且切除范圍盡可能包括腫瘤外10mm的正常肝組織。而解剖性切除(標準肝葉、肝段切除)或非解剖性切除(楔型切除、挖除等)哪個效果更好尚無定論。對于原發灶未能控制、肝臟廣泛轉移、切除后肝功能不能維持的禁忌做肝葉切除術。

3.2.3 合并肝外轉移的手術 有研究［21］發現轉移性肝癌患者伴有肺部的1～2處轉移，肺部病灶經同時或后續切除后，至少有25%的5年生存率。而Elias等［22］對75例結直腸癌肝轉移瘤合并肝外病變患者進行肝切除，術后3、5年生存率達到了45%和28%。

3.2.4 聯合門靜脈栓塞(PVE)的肝臟切除 對于異時性肝轉移殘留肝臟容積小于30%的患者，是肝臟手術的禁忌證，可采用PVE使預期殘留肝臟肥大至安全體積，從而提高手術的安全性。

3.2.5 術中聯合射頻治療 經皮射頻消融治療是用影像引導技術導入熱傳導探頭，使得組織凝固壞死而達到治療腫瘤的目的，現已用于治療原發性肝癌、肝轉移癌和骨髓的惡性腫瘤等。其優點是可以實時的影像傳導，患者可以不住院。Abdalla等［23］報道：單純手術切除(R0切除)的4年存活率為65%，手術切除左側的肝轉移灶，另右側肝轉移灶聯合應用射頻治療，4年存活率為36%，而單用射頻治療的4年存活率僅為22%。因此，對無法行根治性切除的肝轉移灶，或分布太廣的轉移灶采取手術切除一側主要的轉移灶，聯合射頻消融治療剩余的、較小的轉移灶，對外科醫生來說，是一種不得已的辦法。

3.2.6 肝轉移術后肝內復發的再手術 轉移性肝癌手術切除后患者的肝臟再生儲備功能良好，而且，有10%～15%的結直腸癌肝轉移灶切除術后的患者僅發展為孤立肝轉移灶或可切除的肝外轉移灶。因此許多學者認為只要符合肝轉移癌切除術指征，再次積極肝切除仍可顯著延長患者生存期。

結直腸癌肝轉移患者手術切除后65%～80%將復發，其中20%～30%為肝臟復發，對于術后復發的患者，如果評價為“可切除”，可以再次手術切除，術后5年生存率近似于初次切除者。

綜上所述，外科切除是目前治愈結直腸癌肝轉移的最好療法。隨著結直腸癌肝轉移多學科綜合治療的推進，必將推動結直腸癌肝轉移治療的進展，目前，以外科手術為主的多學科的綜合治療是國際上推薦的治療模式。越來越臨床試驗表明，多學科綜合治療優于單一治療。對就診的結直腸癌肝轉移患者應根據腫瘤的不同階段，結合全身情況，制定出適合的治療方案，改善患者預后，延長生存期。

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