新抗菌藥物研發進展

王明貴

復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所，上海 200040

細菌對抗菌藥物的耐藥性上升迅速，革蘭陰性桿菌的耐藥性尤為突出[1]。糖非發酵菌中，鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類的耐藥率在全球范圍達50%或更高[2,3]，出現對所有抗菌藥物耐藥的全耐藥菌株，并逐年上升。腸桿菌科細菌中，產超廣譜β內酰胺酶(extended-spectrum β-lactamase, ESBL)的細菌比例迅速上升，并出現對碳青霉烯類耐藥的菌株。此外，近30年來新抗菌藥物的研發逐漸進入瓶頸狀態，特別是對耐藥革蘭陰性菌有效的藥物上市少，自2009年以來美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批準上市的新抗菌藥物僅有3個。可喜的是，在經歷了一段低落期后，近年來國際上研發對耐藥菌有效的新抗菌藥物又重新趨熱。

1 新抗菌藥物

1.1 特拉萬星[4]

特拉萬星(Telavancin)為萬古霉素衍生物，屬脂糖肽類(lipoglycopeptide)抗菌藥物。對革蘭陽性菌的抗菌活性優于萬古霉素，對耐甲氧西林金黃 色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)具有很強的抗菌活性，包括耐利奈唑胺、對達托霉素不敏感或萬古霉素中敏的金黃色葡萄球菌(vancomycin-intermediateStaphylococcusaureus，VISA)菌株。本品10 mg/kg靜脈滴注2 h的平均血藥濃度為87.5 mg/L，半減期為7.5 h，血漿蛋白結合率為93%。多次給藥后65%～72%以原型從腎臟排出，腎功能減退者需減量。2009年9月，美國FDA批準用于復雜性皮膚軟組織感染，10 mg/kg(750 mg)，每日1次靜脈滴注，每次1 h。臨床試驗顯示，本品的輸注相關反應及皮膚瘙癢不良反應低于萬古霉素，而腎功能異常(3.4%vs. 1.2%)、味覺異常、惡心、嘔吐、便秘發生率高于萬古霉素。

1.2 頭孢洛林[5]

頭孢洛林(Ceftaroline)與青霉素結合蛋白(penicillin-binding protein, PBP)1～4包括PBP2a均具很強的結合力，為美國FDA批準上市的第1個對MRSA有效的頭孢菌素。應用于臨床的為具良好水溶性的酯化物ceftaroline fosamil，其在體內快速水解為ceftaroline而起抗菌作用。本品對革蘭陽性菌具良好的抗菌活性，包括MRSA、對糖肽類中敏或耐藥的腸球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌(penicillin-resistantStreptococcuspneumoniae，PRSP)、耐紅霉素化膿性鏈球菌，對糞腸球菌也具一定抗菌作用(MIC90為4 mg/L)。對非產ESBL腸桿菌科細菌的抗菌活性與頭孢他啶相仿，但對糖非發酵菌包括銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌及嗜麥芽窄食單胞菌無抗菌活性。本品600 mg單次靜脈滴注后的血藥峰濃度約為20 mg/L，消除半減期為1.6 h，多次給藥后為2.7 h，血漿蛋白結合率約為20%。約65%的藥物從腎臟排泄，腎功能中度或重度損害時需減量。主要不良反應為惡心、腹瀉、頭痛、皮疹等，與對照藥物頭孢曲松、萬古霉素-氨曲南相仿，屬美國FDA孕婦用藥B類。推薦給藥方案為600 mg，每日2次靜脈滴注，每次1 h。2010年10月，美國FDA批準本品用于急性細菌性皮膚軟組織感染及社區獲得性細菌性肺炎。

1.3 非達霉素[6]

非達霉素(Fidaxomicin)為18元環大環抗生素(18-membered macrocyclic antibiotic)。2011年5月，美國FDA批準本品用于艱難梭菌感染。本品為窄譜抗菌藥物，對革蘭陽性需氧及厭氧菌具優良的抗菌作用，對艱難梭菌的MIC90為0.008～0.25 mg/L；且對艱難梭菌高毒株NAP1/027的抗菌活性與一般菌株相仿(高毒株對甲硝唑及萬古霉素的敏感性下降)，對革蘭陰性菌無抗菌活性。本品口服很少吸收，血濃度通常低于檢測下限(5 ng/ml)，檢測到的最高血濃度為191 ng/ml。本品在糞便中的濃度很高，200 mg每日2次口服后在糞便中濃度為1 433 μg/g。臨床試驗顯示，本品治療艱難梭菌感染的療效與萬古霉素相仿，但復發率低于萬古霉素(13%vs. 24%)。給藥方案為200 mg，每日2次口服。主要不良反應為胃腸道反應。

1.4 替加環素[7]

替加環素(Tigecycline，GAR-936)為甘氨酰環素類(glycylcycline)藥物，抗菌譜極廣，對MRSA、PRSP和耐萬古霉素腸球菌(vancomycin-resistant enterococci，VRE)、多種多重耐藥革蘭陰性菌及脆弱擬桿菌等厭氧菌具良好活性，對肺炎支原體等非典型病原體也具活性。對多重耐藥不動桿菌具良好抗菌活性，銅綠假單胞菌對其耐藥。本品多次給藥達穩態濃度時的消除半減期約為40 h。在體內代謝少，主要以原型排出，59%通過膽管經糞便排出，33%經尿液排出。2005年美國FDA批準替加環素用于復雜性皮膚軟組織感染與復雜性腹腔感染；2009年批準新適應證，用于治療社區獲得性肺炎。2011年底在中國上市。因鮑曼不動桿菌對抗菌藥物的耐藥性高，可選擇的藥物少，對廣泛耐藥菌株感染也可選用本品與其他抗菌藥物聯合治療。給藥方案為100 mg負荷劑量，繼以50 mg每日2次靜脈滴注。主要不良反應為胃腸道反應。

2 正在研發中的一些有特性的藥物或化合物

2.1 β內酰胺類

2.1.1 BAL30072[8,9]BAL30072為鐵載體單酰胺類(siderophore monobactam)。鐵載體結合于肟基側鏈，使藥物通過細菌表面的鐵載體受體進入菌體，對產B、C及D 類β內酰胺酶包括部分產碳青霉烯酶糖非發酵菌具抗菌活性，但對IMP-1及VIM-1碳青霉烯酶不穩定。對ESBL陰性腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌(包括產金屬酶)具良好的抗菌活性，對鮑曼不動桿菌的MIC50及MIC90分別為0.5 mg/L及4 mg/L。因這類藥物對金屬酶穩定，故近年來其研發受到重視。BAL300072已進入Ⅰ期臨床試驗。

2.1.2 CXA-101[10,11]CXA-101為頭孢菌素類。對多重耐藥銅綠假單胞菌具良好抗菌作用，對51株高產AmpC及外排泵高表達銅綠假單胞菌的MIC<4 mg/L，多數<1 mg/L(對頭孢他啶的MIC <0.5～16 mg/L)。但對OXA-11、OXA-14、 PER-1、 VEB-1及金屬酶等β內酰胺酶不穩定，對同時有多重耐藥機制菌株的抗菌活性不確定，而對腸桿菌科細菌的作用與頭孢他啶、頭孢吡肟相仿。CXA-101與8 mg/L他唑巴坦的合劑對產ESBL腸桿菌科細菌有效，此合劑已完成治療復雜性尿路感染的Ⅱ期臨床試驗，治療復雜性腹腔感染的臨床試驗正在進行中。

2.2 β內酰胺酶抑制劑

2.2.1 Avibactam(NXL-104)[12,13]Avibactam為雙環非β內酰胺類的β內酰胺酶抑制劑，對A類及C類β內酰胺酶具廣譜抑制作用。Avibactam與頭孢他啶的合劑對多重耐藥腸桿菌科細菌包括產ESBL及產KPC碳青酶烯酶菌株有效，對銅綠假單胞菌也具抗菌活性。目前已進入治療復雜性尿路感染的Ⅱ期臨床試驗。Avibactam與頭孢洛林的合劑正在進行治療復雜性尿路感染及復雜性腹腔感染的Ⅱ期臨床試驗。

2.2.2 MK-7655[14]MK-7655對A類及C類β內酰胺酶具抑制作用。本品≤8 mg/L聯合亞胺培南可恢復后者對產KPC碳青酶烯酶腸桿菌科細菌及多重耐藥銅綠假單胞菌的抗菌活性。MK-7655與亞胺培南的合劑已進入Ⅰ期臨床試驗。

2.3 喹諾酮類

2.3.1 奈諾沙星(Nemonoxacin, TG-873870)[15,16]奈諾沙星為無氟喹諾酮類，具廣譜抗菌活性。其特點是對MRSA、PRSP具抗菌活性，對流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌的抗菌作用也增強。奈諾沙星口服吸收迅速，血漿峰濃度在給藥后1～2 h出現，平均血漿蛋白結合率約為16%，半減期為9～16 h。平均尿排泄約為給藥劑量的45%。Ⅱ期臨床試驗顯示，本品治療社區獲得性肺炎的療效及安全性與左氧氟沙星相仿。目前正在進行Ⅲ期臨床研究。

2.3.2 Delafloxacin (ABT-492)[17]Delafloxacin對革蘭陽性菌具極好的抗菌活性，對甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(methicillin-sensitiveStaphylococcusaureus，MSSA)及MRSA的MIC90分別為0.008 mg/L及0.5 mg/L，對耐喹諾酮肺炎鏈球菌的MIC≤0.03 mg/L，對革蘭陰性菌也具良好的抗菌活性。已完成3項治療社區獲得性肺炎及皮膚軟組織感染的Ⅱ期臨床試驗，顯示良好的臨床療效及安全性。

2.3.3 JNJ-Q2[18]JNJ-Q2對革蘭陽性菌具極好的抗菌活性，對多數耐環丙沙星肺炎鏈球菌及MRSA的MIC90分別為0.12 mg/L及0.25 mg/L，對革蘭陰性菌的抗菌活性與莫西沙星相仿。目前已完成治療皮膚軟組織感染的Ⅱ期臨床試驗，計劃進一步開展皮膚軟組織感染及呼吸道感染的臨床試驗。

2.4 氨基糖苷類

2.4.1 ACHN-490[19]ACHN-490為西索米星(西索霉素)衍生物，稱新糖苷類(neoglycoside)。對所有氨基糖苷類鈍化酶穩定，對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及腸桿菌屬細菌的MIC90為1～2 mg/L；但產甲基化酶細菌對其耐藥，對奇異變形桿菌、不動桿菌屬及銅綠假單胞菌的MIC90分別為8 mg/L、32 mg/L及64 mg/L。Ⅰ期臨床試驗顯示，本品血漿峰值及血漿藥物濃度-時間曲線下面積高。目前已進入治療肺炎及復雜性尿路感染的Ⅱ期臨床試驗。

2.4.2 SXP2523[20]SXP2523對臨床分離的銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、大腸埃希菌及金黃色葡萄球菌的MIC90均<4 mg/L。此化合物的結構尚未公布，據報道其特性與現有抗菌藥物及在研發中的藥物顯著不同，其安全性高，藥物治療窗寬。

2.5 四環素類衍生物

2.5.1 Omadacyline (PTK0796)[20]Omadacyline為氨基甲環素(aminomethylcycline)。抗菌譜與替加環素相仿，對革蘭陽性菌包括MRSA、多重耐藥肺炎鏈球菌及VRE具抗菌活性。對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及流感嗜血桿菌的MIC為0.5～8 mg/L，對肺炎克雷伯菌及鮑曼不動桿菌的MIC<4 mg/L，但銅綠假單孢菌及變形桿菌屬對其耐藥。目前正在進行治療皮膚軟組織感染的Ⅲ期臨床試驗。本品有口服及靜脈制劑。

2.5.2TP-434[20]TP-434為氟環素(Fluorocycline)。對多重耐藥革蘭陽性菌及陰性菌均具良好的抗菌活性。對MRSA及VRE的MIC≤0.5 mg/L，對372株腸桿菌科細菌(包括產ESBL及產碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌)MIC90≤2 mg/L。目前正在進行治療社區獲得性復雜性腹腔感染的Ⅱ期臨床試驗。

2.6.1 Torezolid(TR-700)[21]Torezolid對葡萄球菌、腸球菌及鏈球菌屬的抗菌活性較利奈唑胺強4～8倍，對攜帶cfr基因的利奈唑胺耐藥菌株具抗菌活性，MIC<2 mg/L。目前已完成治療復雜性皮膚軟組織感染的Ⅱ期臨床試驗。有靜脈及口服制劑。

2.6.2 Radezolid(RX-1741)[20]Radezolid對革蘭陽性菌的抗菌活性較利奈唑胺強2～4倍，對流感嗜血桿菌的MIC90為1 mg/L，較利奈唑胺至少強16倍。對攜帶cfr基因的利奈唑胺耐藥菌株具抗菌活性，MIC為2～8 mg/L。已完成治療社區獲得性肺炎及單純性皮膚軟組織感染的Ⅱ期臨床試驗。

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