傾向指數分層法的模擬研究*

濰坊醫學院公共衛生學院(261053) 孟維靜 王素珍 呂軍城 石福艷

隨機對照試驗(RCT)被認為是臨床試驗研究最理想的金標準。但受一些研究條件及倫理學因素的限制，隨機化受到很大限制〔1－2〕。當隨機化不能夠實現或者遭到破壞時，治療效果的判斷變得非常復雜，因為我們無法判定組間的差異是由于治療或暴露所引起的，還是由于組間的分配不平衡而造成的。多元模型和傾向指數等方法是解決該問題的常用研究方法〔3〕。而且傾向指數方法易于理解、研究步驟標準化程度高，近年來應用傾向指數處理非隨機化數據得到了更多的關注，有越來越多的研究者開始應用此方法來平衡組間的不均衡〔4〕。本文應用SAS程序模擬研究傾向指數分層法處理非隨機化試驗數據的效果。

原理與方法

傾向指數法是均衡組間偏倚的有效方法，由Rosenbaum 和Rubin在1983年首次提出〔5〕，其主要目的是通過均衡組間各個混雜因素變量來降低偏倚，其實質是將多個協變量的影響因素用一個傾向指數來表示(相當于降低了協變量的維度)，根據傾向指數進行不同治療組間的匹配，對觀測性數據的混雜因素進行類似隨機化的均衡處理。傾向指數的具體定義是:按照給定的一組特征變量(xm)將任意一個研究對象i(i=1，2，…，N)劃分到治療組(Zi=1)的條件概率，第i個研究對象被分配到治療組的概率可以表達為:e(xi)，即P，被稱為傾向指數。

假設從治療組選出研究對象i，則e(X)=pri(Z=1|X=xi)，再從對照組選出一個研究對象j，那么e(X)=prj(Z=1|X=xj);如果 Pri=Prj，則必然有xi=xj，如果盡量使Pri無限地接近Prj，則 xi和 xj必然十分接近〔6〕。因此，經過傾向指數調整的組間個體，除了處理因素和結果變量分布不同外，其他協變量應當均衡可比，相當于“事后隨機化”，使觀察性數據達到“接近隨機分配數據”的效果。應用較多的傾向指數方法包括匹配(matching)、分層(stratification)和回歸校正(regression adjustment)等〔7－8〕。

傾向指數分層法是把傾向指數作為分層的唯一標準，通過模型估計傾向指數后，按傾向指數進行分層，層內組間協變量應該是均衡的，將各層處理效應賦予權重后相加起來估計處理效應，并檢查各層內暴露組和對照組間每個協變量的均衡性〔9〕。

在新藥臨床試驗以及流行病學研究中，一般可以運用logistic回歸方法來估計傾向指數，數學模型如下:

其中，e(xi)為傾向指數，α，β為模型的參數，其中α即組間效應，β為回歸系數，X為協變量。

模擬設計

1．SAS生成數據過程

在上述假定的基礎上，模擬生成A、B兩組隨訪數據。由線性模型Y=Zδ+X'β+ε生成模擬數據，其中δ代表組間效應。首先生成協變量X，假定模型中有三個自變量:連續型變量X1，二分類變量X2，X3。為了模擬兩組中協變量的不同分布情況，分別對處理組A和對照組B生成不同的協變量:對于處理組A(Z=1)，假定 X1～N(d，σ21)，X2～Bernoulli(p2t)和 X3～Bernoulli(p3t);對于對照組 B(Z=0)，假定 X1～N(0.2)，X2～Bernoulli(p2c)和 X3～Bernoulli(p3c)。通過控制 d和二項分布的概率 p2c，p2t，p3c和 p3t，可以模擬各種不同水平的協變量分布的情況。然后根據協變量X和處理分配Z，使用預先設定的δ、β和獨立產生的正態分布誤差ε～N(0，σ2ε)生長Y變量。根據上述模型和設定的參數值，由SAS模擬產生帶有協變量的兩組隨機數，設定協變量的系數(β1，β2，β3)=(0.5，0.4，0.4)。其他參數值的設定為(σ1，δ，d，p2c，p3c，p2t，p3t，σε)=(0.6，0.1，0.5，0.3，0.7，0.5，0.9，1.0)。

用分組變量作因變量，協變量X1，X2，X3做自變量，建立logistic回歸模型，并計算傾向指數，根據傾向指數進行五等分。分層前后分別對兩組進行比較，對處理效應做出評價。同時，對分層前后協變量的均衡性進行比較，進而得出最終結論。在既定的參數設置下，程序每循環一次對一個總樣本量為1000的兩組數據完成一次模擬，SAS程序循環1000次后，模擬完成。

2．模擬結果

(1)處理效應的估計

分層之前，對于A、B兩組間的處理效應，每次模擬的數據采用兩樣本t檢驗，循環1000次，1000次均有P＜0.05，無P＞0.05的情況出現，總體上表明兩組間差異有統計學意義。

處理效應^δ的方差估計值可以用下面的公式計算〔10〕:

樣本量較大時，^δ服從正態分布〔10〕，以此來估計處理效應。因此，五分層之后，對于A、B兩組間的處理效應，用公式(6)進行統計推斷。

對既定的樣本，循環1000次，其中有948次P＜0.05，有52次P＞0.05，表明在平衡了協變量之間的不均衡后，兩組間差異有統計學意義。

(2)協變量的均衡性比較

本文采用假設檢驗評價分層前后層內協變量的均衡性。循環1000次后，結果見表1。

表1 分層之前兩組間協變量的均衡性

由表1可以看出，分層之前，對X1進行兩樣本t檢驗，循環1000次，1000次均為 P＜0.05，表明變量X1兩組間差異有統計學意義。對于變量X2，X3采用四格表χ2檢驗，循環1000次，其中P＜0.05的次數均為1000次，總體上表明變量X2，X3在兩組間均差異有統計學意義。說明變量 X1，X2，X3，在兩組間都不均衡。

表2 分層之后層內兩組間協變量的均衡性

分層之后，分別對X1，X2，X3層內進行檢驗，循環1000次，P＜0.05的次數如表2，除第1層和第5層，由于兩組間的樣本含量太小而導致I型錯誤的概率大于0.05外，其余的2、3、4層 P＜0.05的次數均小于5%，說明2、3、4 層中兩組中 X1，X2，X3之間的差別均無統計學意義。表明變量X1，X2，X3在層內兩組間基本達到了平衡。

討 論

在隨機化無法實現的試驗研究中，傾向指數能很好地平衡協變量引起的組間不均衡性〔6〕。分層法是傾向指數應用較多的方法之一，Rosenbaum和 Rubin認為按傾向指數分為5層就能減少90%的偏倚〔11〕。而且傾向指數分層法簡單易行，在大樣本量的情況下，不會損失樣本信息，因此得到廣泛的應用。

雖然傾向指數分層法越來越多的被人們應用，但是它也有一定的局限性:(1)傾向指數分層法只能平衡可觀測的變量，對于潛在的混雜因素無能為力〔12〕。(2)傾向指數分層法對大樣本數據平衡能力較好，對小樣本數據，很難達到滿意的均衡效果。因為較少的樣本量會導致某些特殊的情況出現，分層后組間協變量在最高層和最低層可能是不平衡的。(3)分層法協變量的均衡性只能在層內比較，不能直接比較研究樣本的均衡性。因此，要注意考慮傾向指數分層法的應用范圍。

本模擬研究結果表明，傾向指數分層法是一種很好的處理非隨機化數據的方法，為以后非隨機化臨床試驗數據的處理提供了理論基礎。

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