基于多狀態Markov模型的老年人認知損害轉歸研究*

楊珊珊 李新毅 周立業 梁瑞峰 羅天娥 曲成毅 余紅梅△

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是老年期癡呆的一個主要類型。目前一般認為輕度認知損害(mild cognitive impairment，MCI)是一個有輕度認知缺損但沒有癡呆的疾病分類單元，是介于正常老化和癡呆之間的一種中間過渡狀態;而AD的發生和發展將呈現進行性加重和不可逆性特點。

以往的MCI轉歸研究多采用經典的統計學方法，如logistic回歸、Cox回歸等，這些方法不能同時分析疾病各發展階段的影響因素和動態評價轉歸。多狀態Markov模型作為處理隨訪資料的有效工具，可同時考慮所有的狀態、結局、狀態間轉移的時間信息以及可能的影響因素，對隨機過程進行連續性動態研究，動態地評價疾病進展，是目前為止研究疾病不同轉歸的最佳模型〔1〕。本文將多狀態Markov模型應用于MCI轉歸研究，分析MCI患者不同認知狀態變化的影響因素及其轉歸規律，為今后類似研究提供方法學借鑒，拓寬多狀態Markov模型在醫學領域的應用范圍。

資料來源

采用分層整群隨機抽樣方法，調查太原市65歲以上社區老年人6 192人，其中認知正常老化者5 592人，MCI患者600人。之后每6個月對這600名MCI患者進行一次隨訪，每次隨訪內容包括社會人口學指標、生活方式、健康狀況及認知水平等〔2〕。至2009年4月已完成4次隨訪，期間因死亡、搬遷、外出、拒絕參加觀察等原因失訪人數72，失訪率12%。600例MCI患者中，男性174例，女性426例，年齡范圍為65～90歲，平均年齡為(69.71±6.59)歲。

原理與方法

1. 基本概念〔1，3〕

(1)暫態(transient state):指從此狀態可發生狀態的改變，轉移到其他狀態。

(2)吸收態(absorbing state):指從其他狀態轉移到此狀態后，不能再發生狀態的轉移。

(3)轉移強度(transition intensity):描述狀態間的瞬時轉移危險，即在t時刻前處于狀態i的個體，將在很短的時間區間內轉移到狀態j的概率。

(4)轉移概率(transition probability):給出在時刻s處在狀態i的個體，將在后來的時刻t處在狀態j的可能性。

(5)逗留時間(sojourn time):指病人處于某狀態的時間長短。

(6)馬爾可夫(Markov)性:又稱“無后效性”，指從現狀態轉移到下一狀態僅僅取決于目前狀態，而與過去的各狀態無關。

(7)狀態結構(state structure):明確狀態及哪些狀態間的轉移是可能的。

2.多狀態Markov模型

(1)模型簡介

Markov過程是以俄國數學家Markov AA命名的一種非參數離散型時間序列分析方法，主要用以模擬隨時間發生的具有Markov性的隨機事件。多狀態Markov模型建立之初，被用來描述和預測煤氣的分子在一個密閉容器中的狀態〔4〕。隨后在近代物理、生物學、管理科學、信息處理與數字計算方法等方面都有重要應用，最早應用于醫學領域是在20世紀70年代，主要用于模擬慢性疾病的發展過程，20世紀80年代后國外已有大量的應用。截至目前，多狀態Markov模型是探討慢性病不同發展階段影響因素及轉歸規律較有效的統計方法。

齊次Markov過程假定所有轉移危險在時間上是恒定的，即狀態間的轉移強度是常量。由于齊次Markov模型的轉移強度恒定，轉移概率是轉移強度的顯式函數，參數估計與統計推斷相對比較容易，應用比較廣泛。

(2)參數估計和假設檢驗

設有N個個體，mi為第i個個體參加觀察的次數，在tj和tj+1觀察時刻所處的疾病狀態分別為r和s，qrs為轉移強度矩陣中的元素;q(0)rs表示狀態r轉移到狀態s的基線轉移強度;z(t)表示狀態r轉移到狀態s這個階段所對應的協變量向量;βrs表示協變量所對應的回歸系數。則多狀態Markov模型可表示為:

某次觀察對似然函數的貢獻為:

則整個似然函數為每個個體每次觀察對似然函數貢獻的乘積，即

采用Quasi-Newton迭代法可獲得模型參數的極大似然估計值，同時通過構造信息矩陣可獲得這些參數標準誤的漸近估計值〔5〕。

結 果

1.多狀態Markov模型的構建

假定MCI進程中，從現狀態轉移到下一狀態僅僅取決于目前狀態，而不直接受以前各狀態的影響，即具有Markov的“無后效性”特征，因此選用多狀態Markov模型描述MCI轉歸規律。本文通過智商(intelligence quotient，IQ)變化反映MCI認知功能的變化趨勢，結合MCI的轉歸存在異質性，MCI大部分發展為AD，小部分穩定或好轉。特確定一個四狀態模型，即:狀態1(認知穩定):與基線智商相比較，變動范圍不超過±1倍標準差;狀態2(認知輕度惡化):與基線智商相比較，降低高于1倍標準差，但小于2倍標準差;狀態3(認知好轉):與基線智商相比較，升高大于1倍標準差;狀態4(認知重度惡化):與基線智商相比較，降低高于2倍標準差。

假設MCI轉歸中，相鄰狀態間可以相互轉化，但認知好轉和惡化之間不能相互轉化，認知功能發展成為重度惡化后將不再可逆，即將狀態1～3作為暫態，狀態4作為吸收態。由此構造的多狀態結構圖見圖1。

根據轉移強度矩陣各行之和等于0，及對角線的轉移強度等于該行中其他轉移強度之和的相反數，該模型的轉移強度矩陣Q如下，共有6個待估轉移強度:q12、q13、q14、q21、q24和 q31。

圖1 MCI患者認知變化狀態結構圖

2.多狀態Markov模型的擬合結果

采用R軟件中的msm package進行多狀態Markov模型分析〔6〕。依據各觀察時刻所處的狀態，得出各狀態相互轉移出現的頻數，見表1。

表1 各狀態轉移頻數

根據各狀態相互轉移頻數，經過多次迭代計算，最后設定初始轉移強度矩陣為:

(1)影響因素、轉移強度和轉移概率

多因素分析結果、轉移強度和轉移概率估計見文獻〔2〕。

(2)逗留時間

本文計算了從基線到追蹤觀察2年各狀態總逗留時間。平均而言，每個MCI病人認知功能穩定時間大約為6.4年，處于輕度惡化的時間約為3.6年，好轉時間約為5.2年。

(3)轉歸預測

將吸收態(狀態4)作為生存分析的終點，狀態1、狀態2和狀態3分別作為起點，可得到三條生存曲線，圖2和圖3分別為2年和5年內所對應生存曲線。其橫軸為時間，縱軸為期望生存率(expected probability of survival)。

圖2 生存曲線(2年)

(4)擬合優度評價

圖3 生存曲線(5年)

圖4分別給出了每個狀態實際頻數和理論頻數百分比曲線，其橫軸為時間，縱軸為實際頻數百分比和理論頻數百分比，通過觀察兩條曲線的吻合程度，我們可以對多狀態模型擬合優度進行初步評價。本文有5次觀察時間資料，時間間隔是6個月，模型擬合開始部分較差，之后趨于重疊，模型擬合較好。

圖4 模型評價圖

討 論

1.多狀態Markov模型的特點

生存分析己在醫學研究中得到廣泛應用，傳統的生存分析可稱為兩狀態模型(two state model)，因為只可觀察到兩個狀態和一個時間間隔。因此，它屬于單過程的生存分析。許多疾病，尤其是慢性病的發展通常具有多階段、多狀態的特點，這些階段或者狀態可以依照一定的專業知識劃分，從而可以分析影響疾病轉歸的因素在不同階段的作用強度或方式，為疾病防治提供理論依據。本文以MCI轉歸為例，說明了多狀態模型的應用，基本方法同樣可以用來分析其他慢性病、腫瘤以及其他具有階段性變化的疾病進程。

多狀態Markov模型種類繁多，在實際應用中，應根據專業依據選擇模型種類和轉移模式。在此基礎上盡量使模型簡約，如規定不能進行逆轉，各狀態只能漸進，則處理起來就比較方便。如在癌癥和某些嚴重的慢性病治療或隨訪觀察過程中，其病情逐漸加重、產生并發癥并最終導致死亡。據此可以進行模型簡化。

盡管多狀態Markov模型在分析隨訪資料時具有許多優點，但也有一些局限性。首先Markov模型建立在一定假定條件之上，它假定疾病的發展僅僅取決于目前狀態，而與過去的各狀態無關。在臨床實際中，疾病的轉歸可能還會與一些重要的既往史有關，所以我們應根據臨床意義合理選擇多狀態的類型。其次，由于狀態劃分和建模的多樣性，實際工作中者很難編制相應的計算程序，這在一定程度上限制了其推廣使用。理論方面還存在一些問題，如擬合優度檢驗，左刪失、右刪失及區間刪失均存在情況下的參數估計〔7〕。

2.多狀態Markov模型應用注意事項

(1)模型中的狀態必須能夠代表疾病進展過程中的典型階段或重要事件，這些狀態間必須互不相容，以確保模型中患者在任何時點只處于一種狀態。可以有一個吸收態，也可以有一個以上的吸收態，在慢性病研究中一般將“死亡”作為吸收態，也可以根據吸收態的不可逆性，將病情比較嚴重、幾乎不可逆轉的某種狀態作為吸收態。在多狀態Markov模型中，狀態的多少、狀態之間是否可逆、哪種狀態作為吸收態，隨研究目的不同而不同，應根據專業知識確定轉移模式。

(2)Markov模型在較長時間后，逐漸趨向穩定，而與初始狀態無關。尤其是進行預測時，要求觀察的時間序列要足夠長。

(3)應盡量有準確的觀察開始時間、進入吸收態的時間或刪失時間，每個個體發生任何一次轉移的時間。若限于人、財、物等客觀條件，只能定期對病人進行檢查，如每年1次，兩個相鄰的狀態時間點之間處于什么狀態判斷不清楚，即著名的時間間隔疏漏(time interval omission)問題〔8〕。

1．Andersen PK，Perme MP．Inference for outcome probabilities in multistate models．Lifetime Data Analysis，2008，14:405-431．

2．楊珊珊，周立業，梁瑞峰，等．多狀態Markov模型在社區老年人輕度認知損害轉歸分析中的應用．中華流行病學雜志，2011，32(1):25-28．

3．余紅梅．多狀態模型簡介．中國衛生統計，2005，22(3):177-180．

4．易華云，劉愛忠，張琰．Markov模型在衛生領域中應用簡介．循證醫學，2008，8(3):172-176．

5．Meira-Machado L，U~na-álvarez J，Cadarso-Suárez C，et al．Multi-state models for the analysis of time-to-event data．Statistical Methods in Medical Research，2009，18:195-222．

6．Jackson C．Multi-state modeling with R:the msm package(version 0．9．1)，2009．

7．傅承主，方積乾，柳青．疾病自然史的隨機模型．生物數學學報，1996，22(5):133-138．

8．安小妹，凌莉．Markov模型在生命統計中的研究進展．中國衛生統計，2007，24(4):436-439．