熱灌注基礎上腹腔內貝伐珠單抗聯合化療治療惡性腹水的臨床觀察

趙 輝，杜 楠，孫君重，付 艷，高 珂

(解放軍總醫院第一附屬醫院，北京100048)

目前，臨床上針對惡性腹水的治療多采取在全身治療的同時將腹水抽取或引流后腔內應用化療藥物或生物制劑的方法，但療效欠佳。近年來，熱灌注治療聯合腔內化療被證明對治療惡性腹水更為有效，但整體療效仍不理想。新的研究表明，血管內皮細胞生長因子(VEGF)在惡性腹水的形成中起到了十分重要的作用［1～6］。本研究在熱灌注的基礎上通過使用腹腔內注射抗VEGF藥物貝伐珠單抗聯合腔內化療，以期能夠有效地控制惡性腹水，減輕患者痛苦，改善患者的生活質量。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2009年3月～2011年8月在我科治療的惡性腹水患者57例，均為晚期惡性腫瘤患者，并經腹水脫落細胞學檢查證實為惡性腹腔積液。其中男27例、女30例，年齡40～82歲，隨機分為腔內注射貝伐珠單抗聯合化療組(治療組)28例和單純腔內化療組(對照組)29例，治療組男14例、女14例，年齡(52.2±11.3)歲，PS評分0分6例、1分13例、2分9例，臨床診斷膽管細胞癌1例、胃癌7例、肝細胞肝癌2例、大腸癌5例、卵巢癌10例、胰腺癌2例、腹腔肉瘤1例。對照組男13例、女16例，年齡(53.8±13.2)歲，PS評分0分6例、1分11例、2分12例，臨床診斷膽管細胞癌2例、胃癌9例、肝細胞肝癌3例、大腸癌5例、卵巢癌8例、胰腺癌2例、腹腔肉瘤0例。兩組患者一般資料具有可比性。

1.2 治療方法 所有患者在B超定位后行腹腔穿刺置單腔中心靜脈導管，置管后盡可能引流盡腹水。研究使用腔內腫瘤熱循環灌注機(國產)，機器循環導管入口接中心靜脈導管，灌入1 500～3 000 mL 43～45℃ 0.9%生理鹽水。再次于超聲引導下于前次穿刺導管對側行腹腔穿刺引流，并留置軟管。機器循環導管出口接引流軟管。操作機器持續循環40 min以上，然后排盡灌注液。治療組患者使用貝伐珠單抗(安維汀)300 mg聯合氟尿嘧啶(5-FU)1 g溶于生理鹽水20 mL中，腹腔內注入，肝素帽封管。所有患者在治療前30 min給予托烷司瓊5 mg靜脈注射預防嘔吐，囑患者每15 min緩慢變換體位1次，以利于藥物均勻分布整個腹腔，與腹膜廣泛接觸，發揮最佳療效，72 h后開放引流，每周用藥1次。詳細記錄用藥后的反應，每周復查血常規、B超，治療結束后復查肝腎功能，評價療效和毒副反應。對照組除腔內不加用貝伐珠單抗(安維汀)治療，其余治療方法同治療組。

1.3 療效判定標準

1.3.1 近期客觀療效 按照WHO標準判定，完全緩解(CR):積液完全消失，癥狀消失，無積液且穩定4周以上;部分緩解(PR):積液減少50%，癥狀改善，殘留的積液觀察4周無增長;穩定(SD):未達到以上指標，并且持續4周以上;進展(PD):腹腔積液較原來增加，以CR+PR計算總有效率。

1.3.2 生活質量(QOL) 參照KPS評分變化，分為QOL改善(KPS評分增加≥10分)、QOL穩定(KPS評分變化＜10分)及QOL降低(KPS評分減少≥10分)。

1.3.3 毒副反應 藥物毒性反應按照NCI CTC3.0標準評價，分為0～Ⅳ度。

1.4 統計學方法 采用SPSS11.0軟件進行統計學處理，組間比較采用方差分析，計數資料采用χ2檢驗。以P≤0.05為有統計學差異。

2 結果

2.1 近期療效 57例患者均完成了1～3周的治療，治療組CR 17例(60.71%)、PR 7例(25.00%)、SD 3例(10.71%)、PD 1例(3.57%)、總有效率為85.71%(24/28)，對照組分別為9例(31.03%)、8例(27.59%)、5例(17.24%)、7例(24.13%)和58.62% (17/29)，治療組有效率高于對照組(P＜0.05)。

2.2 生活質量 57例患者中，治療組QOL改善者為22例(78.57%)，QOL穩定者及QOL降低者分別為4例(14.29%)及2例(7.14%);對照組QOL改善者為13例(44.83%)，QOL穩定者及QOL降低者均為8例(27.59%)。治療組的生活質量改善率高于對照組(P＜0.05)。

2.3 毒副反應 全組患者的治療耐受性良好，僅有輕度惡心嘔吐和發熱，無Ⅲ、Ⅳ度毒性，無出血、蛋白尿、血栓等不良反應。見表1。

表1 腔內貝伐珠單抗聯合化療與腔內單純化療治療惡性腹水的毒副反應［例(﹪)］

3 討論

惡性腹水是晚期惡性腫瘤患者的嚴重并發癥，臨床上患者一旦出現惡性腹水，即意味著病變已到晚期，研究數據表明50%左右的晚期或復發的惡性腫瘤患者可出現惡性腹腔積液［7］。盡管晚期腫瘤患者生存期有限，但成功的姑息治療可減少腹水生成，減輕腹脹、氣促，改善進食，對提高患者的生存質量具有積極作用。目前治療惡性腹水的方法較多，主要以局部治療為主，常采用反復穿刺抽液、腔內置管引流聯合腔內灌注藥物的方法，同時結合全身利尿、補充白蛋白、限制水鈉攝入、化療等綜合治療措施。腔內灌注藥物目前臨床上應用的主要分為抗腫瘤藥物(以化療藥物為主)、硬化劑及生物制劑、免疫調節劑等，抗腫瘤藥物包括順鉑、氟尿嘧啶、欖香烯等;硬化劑則有四環素、滑石粉等;生物制劑包括白細胞介素2、金葡素等。臨床治療上應用更多的則是采用化療藥物如順鉑、氟尿嘧啶單藥治療或聯合生物制劑治療惡性腹水，結果顯示僅對部分患者有效。

腹腔熱灌注治療惡性腹水近年來在臨床上應用廣泛，其機理是主要是［8］:①高溫改變了毛細血管的血流灌注，因而改變了藥物在組織中的分布，使原有藥物達不到的地方藥物濃度增加;②高溫破壞腫瘤細胞的穩定性，增加了細胞膜的通透性，使藥物容易進入細胞內，增加細胞內藥物濃度，同時使細胞膜的功能障礙、乏氧、無氧糖酵解進一步增加，導致pH值降低，藥物在酸性環境中增加了活性，增強了滅活癌細胞效應;③高溫改變了化療藥物細胞毒性作用，在有效熱度下對藥物產生耐受的細胞，敏感性隨之增高，并可抑制熱休克蛋白的合成，阻止熱耐受發生。大量基礎及臨床研究證實腹腔熱灌注化療有局部高效藥代動力學優勢。

近年來新的研究表明，VEGF水平升高、腫瘤新生血管生成及血管通透性增高等，是腫瘤浸潤或轉移至腹膜后，導致惡性腹水形成的重要因素［1～6］，其中VEGF通過與其受體KDR、Flt-1間相互作用發揮生物學活性，在惡性腹水形成的過程中起到了重要作用。惡性腹水中，VEGF濃度明顯升高，通過阻滯VEGF，可以減少腹水的形成［9］。有研究表明，口服VEGF受體抑制劑PTK787，50 mg/kg可抑制VEGF活性，降低血管通透性，進而抑制惡性腹水的形成［10］。國內亦有研究證實，惡性腹水患者VEGF異常升高者達88.9%，經抗VEGF抗體治療后，VEGF水平下降≥25%者較下降＜25%者在療效、生活質量改善方面均有明顯提高［11］。上述研究表明，VEGF對惡性腹水的形成起著重要的作用，因而抑制VEGF的活性可能對治療惡性腹水具有良好的療效。

貝伐珠單抗(安維汀)是目前已在全球多個國家上市的用于多種腫瘤治療的一種安全有效的人源性單克隆抗VEGF抗體，它通過與VEGF特異性結合，阻止其與受體相互作用，導致腫瘤血管退化、存活的腫瘤血管正常化以及腫瘤新生和再生血管生成抑制等，從而達到持續抑制腫瘤細胞的生長和轉移的治療目的。基于上述背景，本研究采用在熱灌注的基礎上應用貝伐珠單抗(安維汀)聯合氟尿嘧啶腔內注射治療惡性腹水，并與在熱灌注的基礎上單純使用氟尿嘧啶腔內注射進行比較。結果顯示，貝伐珠單抗(安維汀)聯合氟尿嘧啶腔內注射治療惡性腹水具有非常好的近期療效，有效率達85.7%，明顯優于氟尿嘧啶單藥腔內注射組58.6%，整體治療效果優于氟尿嘧啶組。不良反應方面，兩組患者均無嚴重的Ⅲ度、Ⅳ度不良反應，而在白細胞減少、消化道反應(惡心、嘔吐)、乏力等不良反應的發生率方面，兩組之間無統計學差異。

綜上所述，在熱灌注的基礎上應用貝伐珠單抗(安維汀)聯合氟尿嘧啶局部治療惡性腹水的治療，有較為明顯的近期療效，它可以有效減少腹腔積液量，從而改善患者的不適癥狀，提高其生活質量。治療過程中，未發現其有嚴重的不良反應，具有良好的耐受性及安全性。它為惡性腹水的治療提供了一種新的思路和手段，值得進一步研究探討。

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