聯萘二甲酸的合成與拆分＊

（武漢理工大學化學工程學院 武漢 430070）

0 引 言

自20世紀70年代以來，不對稱催化反應一直是國內外科學工作者關注的焦點和研究的熱點，光學純的聯萘二甲酸作為其重要的催化劑和中間體，已受到越來越多的重視，并運用到實際的研究工作當中［1－4］．但由于光學純的聯萘二甲酸及其衍生物制備困難，目前并沒有規模化生產，且非商業可得，很大程度上阻礙了其廣泛地應用．

關于光學純的聯萘二甲酸的合成，文獻［5－7］以2－甲基萘為原料經多步合成，但是路線太長且中間采用了多次柱層析的分離純化方法，不適用于工業化生產．本文在現有文獻的基礎上對光學純的聯萘二甲酸的合成方法進行改進，縮短工藝路線，找到了用重結晶法代替柱層析分離純化的方法，實現了一種操作簡單、產率高、成本低、可產業化的光學純聯萘二甲酸的合成方法．

本實驗的技術路線是：以2－甲基萘（2）為原料經萘環和芐位上的溴代生成1－溴－2－溴甲基萘（4）、再經水解生成醇（5）、氧化生成羧酸（6）、酯化生成化合物1－溴－2－萘基甲酸甲酯（7），化合物（7）經過Ullmann偶聯反應生成聯萘二甲酸二甲酯（8），（8）水解成消旋的聯萘二甲酸（9），（9）通過奎寧拆分得到最終產品S型的聯萘二甲酸（1）．合成路線見圖1．

圖1 （S）－聯萘二甲酸的合成路線

1 實驗部分

1.1 儀器與藥品

Bruker Avance 500DMX核磁共振儀（TMS為內標，CDCl3為溶劑）；Agilent 1100Series液相色譜儀；Agilent 6890Series氣相色譜；日本分光株式會社Jasco P1010旋光儀；北京泰克有限公司X24型數字顯示熔點儀．

奎寧從北京百靈威化學試劑有限公司購得，其他藥品及試劑均為市售化學純或工業級藥品．

1.2 實驗方法

1．2．1 1－溴－2－甲基萘（3）的合成

在500mL三頸瓶中依次加入2－甲基萘（2）30g（0．211mol）、水250mL 和30%的雙氧水45mL（0．422mol），避光室溫條件下邊攪拌邊慢慢滴加48%的 HBr 25．2mL（0．211mol），滴加完畢后繼續攪拌反應過夜．用乙酸乙酯（100mL×3）萃取，有機層用10%的NaOH溶液洗滌（50mL×3），再用水洗（50mL×3），取有機層置于無水氯化鈣中干燥，減壓蒸出溶劑得黃色油狀液體（3）46．2g，收率為99%，GC分析含量不低于99%．1H NMR（300MHz，CDCl3）δ：8．55～8．40（m，1H），7．96～7．30（m，5H），2．49（s，3H）．IR（KBr）3045，2 910，1 625，1 600，1 560，1 500，1 440，1 380，1 350，1 330，1 260，1 225，1 140，1 035，970，895，810，770，740，645cm－l．

1．2．2 1－溴－2－溴甲基萘（4）的合成

取500mL單口瓶，經無水無氧處理后依次加入1－溴－2－甲基萘（3）46．2g（0．21mol）、NBS 41g（0．21mol）、偶氮二異丁腈0．2g和四氯化碳250mL，光照、氮氣保護下加熱攪拌回流2h，過濾，濾液減壓濃縮得淡黃色粗品，用石油醚重結晶得白色固體（4）56．5g，收率為90%，GC分析含量不低于99%．熔點：109～112℃（文獻［6］mp：106～108 ℃），1H NMR（300MHz，CDCl3）δ：8．40～8．23（m，1H），7．83～7．40（m，5H），4．83（s，2H）；IR（KBr）3 055，2 910，1 500，1 330，1 260，1 225，1 205，985，870，860，820，760，675cm－1．

1．2．3 1－溴萘甲醇（5）的合成

在1 000mL三頸瓶中依次加入碳酸鈣96．2g（0．96mol）和水300mL，機械攪拌下加熱使其回流，將1－溴－2－溴甲基萘（4）56．5g（0．189mol）溶于1，4－二氧六環300mL，慢慢滴加到反應體系中，滴加完畢后繼續攪拌回流10h，過濾，濾液減壓濃縮的白色粗品，用正己烷重結晶得白色固體（5）41．6g，收率為93%．熔點：135～138℃（文獻［7］mp：140 ℃），1H NMR （300MHz，CDCl3）δ：8．15～7．09 （m，5H），2．0（s，1H）．

1．2．4 1－溴萘甲酸（6）的合成

在2 000mL三頸瓶中依次加入1－溴萘甲醇（5）41．6g（0．176mol）和丙酮300mL，機械攪拌下加熱使其回流，慢慢滴加高錳酸鉀溶液（高錳酸鉀96．3g溶于水250mL和丙酮1 000mL），持續30min，滴加完畢后，繼續加熱回流5h，過濾，減壓蒸出丙酮，用乙酸乙酯萃取（50mL×3），水層用濃鹽酸酸化，析出白色固體，過濾得粗品，用15%的乙酸溶液重結晶得白色固體（6）41．9g，收率為95%．熔點：190～192℃（文獻［6］mp：189～190 ℃），1H－NMR （CD3CN／Me2SO－d6，2：l）δ：8．60～8．38（m，1H），8．13～7．61（m，5H），4．19（s，broad，1H）；IR（KBr）3 010，2 910，1 695，1 620，1 595，1 460，1 250，975，760，700 cm－1．

1．2．5 1－溴萘甲酸甲酯（7）的合成

在500mL單口瓶中依次加入1－溴－2－萘甲酸（6）35g（0．14mol）、碳酸鉀60g（0．43mol）、丙酮250mL和碘甲烷60mL（0．7mol），磁力攪拌下加熱回流6h，過濾，濾液減壓濃縮得淡黃色粗品，用正己烷重結晶得白色固體（7）31．5g，收率為85%．熔點：56～57 ℃（文獻［6］mp：53～55℃），1H NMR（300MHz，CDCl3）δ：8．70～8．56（m，1H），8．06～7．64 （m，5H），4．06（s，3H）；IR（KBr）2 930，2 910，1 715，1 455，1 265，1 235，1 125，1 005，760cm－1．

1．2．6 聯萘二甲酸二甲酯（8）的合成

取250mL三頸瓶，經無水無氧處理后依次加入1－溴萘甲酸甲酯（7）25g（0．094mol）和銅粉30g，氮氣保護下加熱至190℃反應5h，向反應體系中加入熱的甲苯100mL攪拌回流30min，過濾，濾液減壓濃縮的白色粗品，用正己烷重結晶得白色固體（8）13．9g，收率為80%．熔點：160～162℃（文獻［6］mp：157～158℃），1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：8．40～7．12（m，12H），3．52（s，6H）；IR（KBr）3 060，2 940，1 725，1 620，1 600，1 460，1 435，1 335，1 285，1 245，1 190，1 070，835，770cm－1．

1．2．7 聯萘二甲酸（9）的合成

在500mL單口瓶中加入聯萘二甲酸二甲酯（8）10g（27mmol）和氫氧化鉀溶液（2mol／L）250mL，磁力攪拌下加熱回流15h，用乙酸乙酯萃取（50mL×3），水層用濃鹽酸酸化，析出白色粗品，過濾，充分水洗，干燥得白色固體（9）8．8g，收率95%．熔點275～276℃（文獻［6］mp：272～274℃），1H－NMR（300MHz，CD3CN／Me2SO－d6，2：l）δ：8．17～6．83（m，12H），3．94（s，br，2H）；IR（KBr）3 040，2 900，1 690，1 620，1 596，1 465，1 410，1 285，1 250，1 155，1 140，836，770，700cm－1．

1．2．8 聯萘二甲酸（9）的拆分［8］

在100mL單口瓶中依次加入奎寧5．1g（6．5mmol）和丙酮50mL，磁力攪拌下加熱回流，將聯萘二甲酸（9）1．0g（3．0mmol）溶于丙酮15mL滴加到回流狀態的反應體系中，繼續攪拌回流1h，冷卻至室溫，放入冰箱－5℃過夜，析出白色固體過濾得S型的聯萘二甲酸奎寧鹽，解析用6mol／L的鹽酸調節pH至1～2，乙酸乙酯萃取，有機層減壓濃縮得白色的（S）－9，350mg，收率35%，經HPLC分析，ee值為99%．

2 結果與討論

本實驗以2－甲基萘為原料，經H2O2－HBr體系［9］在萘環1位上上鹵素溴，改進了傳統的以鐵粉和碘的混合物為催化劑，四氯化碳為溶劑直接用溴素上溴的方法，避免了直接接觸帶有刺激性和毒性的四氯化碳和溴素，簡化了實驗操作，降低了反應條件，收率達99%．

文獻［10］報道，甲基可直接氧化到羧基，但反應條件需要高溫高壓和昂貴的催化劑醋酸鈷，采用1－溴－2－甲基萘經鹵代、水解、氧化生成1－溴萘甲酸的路線，大大降低了反應條件，節約了成本，三步總收率可達79．5%．

Ullmann偶聯反應采用熔融法而不是用文獻報道的用DMF作溶劑，顯著提高了收率，達80%（文獻［7］中收率為60%）．因為DMF在高溫下易分解，影響反應進行．

路線中的鹵代、酯化、偶聯三步均可通過重結晶的方法達到純化的目的而不是文獻［5］報道的經柱層析的方法，減少了操作步驟，提高了反應效率．

3 結束語

本實驗對光學純的聯萘二甲酸的合成工藝進行了改進，優化了合成路線，簡化了實驗操作，提高了產品收率，為工業化生產提供了切實可行的技術支持，為此類催化劑能進一步地廣泛應用提供了有力保證．

［1］KOLB H C，Van NIEUWENHZE M S，SHARPLESS K B．Catalytic asymmetric dihydroxylation［J］．Chem．Rev．，1994，94：2843－2547．

［2］ HIRAMA M，OISHI T，ITO S．Asymmetric dihydroxylation of alkenes with osmium teroxide：chiral N，N′－dialkyl－2，2′－bipyrrolidine complex［J］．J．Chem．Soc．Chem Commun，1989，20：665－666．

［3］TOMIOKA K，NAKAJIMA M，KOGA K．Enantioface differentiation in cis dihydroxylation of carboncarbon double bonds by osmium tetroxide using a chiral diamine with D2symmetry［J］．J．Am．Chem．Soc．，1987，109：6213－6215．

［4］COREY E J，JARDINE P D．Enantioselective vicinal hydroxylation of terminal and E－1，2－dis－ubstituted olefins by a chiral complex of osmium tetroxide．An effective controller system and a rational mechanistic model［J］J．Am．Chem．Soc．，1989，111：9243－9244．

［5］WEBER E，CSOREGH I．A novel clathrate design：selective inclusion of uncharged molecules via the binaphthyl hinge and appended coordinating groups．X－ray crystal struc－tures and bin－ding modes of 1，1′－binaphthyl－2，2′－dicarboxylic acid host／hydroxylic guest inclusions［J］．J．Am．Chem．Soc．，1984，106：3297－3306．

［6］HALTERMAN．Asymmetric synthesis and metalation of a binaphthylcyclopentadiene，a C2－sym－metric chiral cyclopentadiene［J］．Organometallics，1991，10：3438－3448．

［7］ROSINI C，SALVADORI P．Enantionselective dihydroxylayion of olefins by osmium tetroide in the presence of an optically active 1，1′－binaphthyl diamine derivative［J］．Tetrahedron：Asymm－etry，1996，7：2971－2982．

［8］KURODA R，IMAI Y．Successive optical resolution of two compounds by one enantiopure Compound［J］．J．Chem．Soc．Chem Commun，2006，21：1070－1072．

［9］ISKRA J，PODGORSEK A．Environmentally benign electrophilic and radical brominationon ′water′：H2O2－HBr system versus N－bromosuccinimide［J］．Tetrahedron，2009，65：4429－4439．

［10］MIYANO S，TOBITA M．Partial asymmetric synthesis of atropisomeric 1，1′－binaphthyls via the ullmann coupling reaction of chiral alcohol esters of 1－bromo－2－naphthoic acid ［J］． Chemistry letters，1990，22：1027－1030．