紫杉醇與吉西他濱在中晚期非小細胞肺癌放射治療中增敏療效比較

張青 劉孟琦 高麗環(huán)

近年來非小細胞肺癌(NSCLC)發(fā)病率逐年上升，其中中晚期患者占70%～80%，因此探討有效的治療方案一直受到重視。放射治療是其主要的治療手段，但單純放射治療效果欠佳，局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率頗高。我科對收治的中晚期NSCLC患者在放射治療過程中同時使用紫杉醇(TAX)或吉西他濱(GEM)。將其與單純放療組進行隨機對照研究，對比兩藥聯(lián)合放射治療NSCLC的增敏效應(yīng)及毒副作用，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2006年5月至2010年5月我科住院，依據(jù)(UICC)2002年分期標準為Ⅲ期及Ⅳ期，經(jīng)病理或細胞學確診的96例NSCLC患者，至少有1個可測量或可評估的病灶;全身功能狀態(tài)(KPS)評分在70分以上;年齡46～75歲;行首程常規(guī)分割放射治療。放療前均未接受化學治療或其他免疫生物治療。其中男71例，女25例;平均年齡62歲。全部為初治病例，治療前血液學指標、肝、腎功能在正常范圍內(nèi);心電圖正常。96例NSCLC患者根據(jù)治療方式分為:GEM+放療組(n=35)、TAX+放療組(n=35)、對照組(n=26)。3組性別比、年齡、臨床分期、組織病理類型比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 患者一般資料比較 例

1.2 治療方法 照射方法:96例患者全部進行放療，先在模擬機下設(shè)前后對穿野，照射野包括原發(fā)灶+同側(cè)肺門+縱膈(按原發(fā)灶部位不同分為上縱膈或全縱膈)。常規(guī)分割照射DT40Gy后縮野，避開脊髓，改為三維適形放療(3DCRT)，繼續(xù)放療至DT 60～70 Gy。用藥方法:在放療全程中，于放療第1天開始給藥，TAX+放療組，紫杉醇60 mg靜脈滴注，1次/周，用藥前12 h給予地塞米松3.75 mg口服，預(yù)防過敏，用藥前0.5 h給予苯海拉明40 mg肌幾注射;GEM+放療組，吉西他濱1 000 mg，靜脈滴注，30 min內(nèi)完成，1次/周，預(yù)防惡心、嘔吐，使用前予格拉司瓊;對照組僅行單純放射治療。放療過程中2周校正放射野一次。療程中每天查體并記錄不良反應(yīng)，每周檢查1次血常規(guī)。第5周初進行CT定位后，第6和第7周分別行CT或胸部X光片檢查，記錄腫瘤變化情況及照射劑量。定期查肝腎功能、心電圖，所有病例分別在治療開始前1周內(nèi)和結(jié)束后6周內(nèi)行胸部CT、腹部B超等影像學檢查。

1.3 療效評價 評價各組的近期療效和放射增敏比。療效按WHO標準評為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)。CR+PR為有效率(RR)。放射增敏比(SER)，定義為單用放射治療達CR或PR時的劑量與加用紫杉醇或吉西他濱時達CR或PR時的劑量(均數(shù))之比。

1.4統(tǒng)計學分析應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較 總有效率RR(CR+PR)TAX+放療組為71.4%;GEM+放療組為74.3%;對照組為50.0%。TAX+放療組和GEM+放療組的CR率明顯高于對照組，且差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);TAX+放療組和GEM+放療組之間相比差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 3組近期療效比較 例(%)

2.2 放療增敏比比較 TAX+放療組放療增敏比為1.10，略高于GEM+放療組的1.06，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 3組之間放療增敏比比較

2.3 不良反應(yīng)的比較 骨髓抑制主要為血小板減少，白細胞減少，GEM+放療組血小板下降比較突出，達51.8%，其中Ⅱ～Ⅲ度達21.9%;TAX+放療組為22.6%，Ⅱ～Ⅲ度達8.9%;2組比較有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，2組白細胞減少無明顯差異;消化道反應(yīng)主要為惡心、嘔吐，GEM+放療組發(fā)生率(48.3%)與TAX+放療組(68.1%)比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

3 討論

中晚期NSCLC單純放射治療效果很差，1年生存期10%左右，5年生存期僅5%左右［1］，多年來NSCLC的治療效果一直沒有顯著提高，總治愈率僅為14%［2］。治療失敗的主要原因是局部原發(fā)灶未控和遠處轉(zhuǎn)移。臨床研究已反復(fù)證實，不管是治療NSCLC還是SCLC，放射治療必須與化療合用才能有效地提高療效。化療的主要作用在于消滅遠處轉(zhuǎn)移的亞臨床灶，同時也作用于肺部的腫瘤病灶，部分化療藥還具有放療增敏作用，如順鉑，從而起到放療和化療相加的作用［3］。近十年來，研發(fā)了新一代化療藥物如紫杉類(紫杉醇和多西紫杉醇)、長春堿類(如長春瑞濱)、和核苷酸類似物(如吉西他濱)這些藥物與順鉑聯(lián)合治療晚期NSCL可提高有效率和延長總生存率，臨床前和臨床研究均表明上述藥物與放療聯(lián)合有放療增敏作用［4］。

TAX是一種作用機理獨特的新型抗腫瘤藥。本研究中使用紫杉醇增敏，在一定程度上可理解為放化療同步治療。紫杉醇可改變細胞有絲分裂過程，使有絲分裂和G2期停止，細胞被阻滯于G2/M期［5］。細胞在G2/M期中比在細胞周期的其他時期對放射線更為敏感。這種使細胞周期發(fā)生紊亂和繼之發(fā)生的有絲分裂阻斷為紫杉醇作為放療增敏劑提供了基本理由［6］。因此紫杉醇作為一種放射增敏劑，其與放療相結(jié)合的治療是目前研究的熱點。而紫杉醇的放射增敏作用機理遠不止如此簡單。有研究表明紫杉醇提高放療敏感性的機理還包括其誘導的細胞氧化，使細胞無法完成正常的分裂，形成多核巨細胞，最終崩解死亡［7-9］。從而提高放化療對腫瘤細胞的殺滅作用。本研究結(jié)果顯示紫杉醇聯(lián)合放療組有效率顯著高于單純放療組。因此，紫杉醇具有放射增敏作用。

1996年美國FDA批準吉西他濱是治療晚期NSCLC和胰腺癌的一線化療藥物，2004年ASCO會議在其聯(lián)合鉑類、單藥維持化療以及放療和化療同期應(yīng)用等有著廣泛的臨床評價［10］，有研究報道吉西他濱單藥治療 NSCLC的有效率為21%［11，12］，聯(lián)合 DDP 治療晚期 NSCLC 有效率 42.06%［13］。吉西他濱(GEM)是脫氧胞嘧啶核苷的類似物，化學結(jié)構(gòu)與阿糖胞苷相似，在細胞內(nèi)通過脫氧胞嘧啶核苷激化酶磷酸化，轉(zhuǎn)化為具有活性的二磷酸及三磷酸，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。本研究結(jié)果顯示吉西他濱聯(lián)合放療治療中晚期NSCLC有效率顯著高于單純放療組。因此，吉西他濱具有放射增敏作用。本藥的限制毒性是骨髓抑制所致的血小板減少。

在本研究中，TAX+放療組和GEM+放療組的CR率明顯高于單純放療組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。放療增敏效果方面2組之間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。在毒副作用方面，TAX+放療組消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐)發(fā)生率高于GEM+放療組(P＜0.05)。在骨髓抑制方面血小板減少發(fā)生率GEM+放療組顯著高于紫杉醇組(P＜0.05)。由于使用劑量較低，患者多能耐受，沒有因為血液或消化道毒副反應(yīng)影響放射治療，無放棄治療的病例。

綜上所述，紫杉醇與吉西他濱聯(lián)合放療治療中晚期NSCLC具有放射增敏、提高療效的作用。紫杉醇與吉西他濱放療增敏療效差異無顯著性。血液系統(tǒng)毒副反應(yīng)發(fā)生率吉西他濱顯著高于紫杉醇，消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐)發(fā)生率低于紫杉醇。在充分考慮預(yù)期療效和不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上對患者的個體耐受能力進行評估，從而選擇和制定出個體化的治療方案是必要的也是可行的。

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