貝前列素鈉治療對早期糖尿病腎病患者血清胱抑素C及尿微量清蛋白的影響

黃 娟，張韶英，段曉宇，管斯斯

糖尿病腎病 (diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常見的嚴重慢性并發癥之一，是造成腎衰竭最常見的原因之一。其早期特征為尿中清蛋白輕度排泄增加 (微量清蛋白尿)，逐步進展至大量清蛋白尿和血清肌酐上升，最終發生腎衰竭［1］。因此，盡早預測和發現DN，及時干預、合理治療，可防止和延緩DN的發生、發展。本研究旨在通過觀察貝前列素鈉對早期DN患者血清胱抑素C(Cys－C)及尿微量清蛋白 (MAU)的影響，進一步探討其可能的腎臟保護機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年11月—2011年7月在我院住院的2型糖尿病患者75例，符合1999年世界衛生組織 (WHO)糖尿病診斷標準:(1)糖尿病癥狀+任意時間血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L(200 mg/dl);(2)空腹血糖 (FPG)水平≥7.0 mmo1/L(126 mg/dl);(3)口服葡萄糖耐量試驗 (OGTT)2 h血糖 (2 hPG)水平≥11.1 mmo1/L(200 mg/dl)。其中男35例，女40例;年齡65～86歲，平均 (70.4±9.2)歲;病程11個月～11年，平均 (7.6±5.2)年。

根據尿微量清蛋白排泄率 (UAER)，按照Mogensen DN診斷標準，將患者分為早期DN組〔UAER在20～200 μg/min(30～300 mg/24 h)〕［2］和單純糖尿病組，分別為48例和27例，均排除原發性腎病、泌尿系感染、高血壓、心力衰竭等原因所致的蛋白尿。

對48例早期DN患者血糖、血壓控制在穩定范圍內(FPG 5～8 mmol/L，血壓 ＜140/90 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa)，按隨機數字表法將DN患者隨機分為常規治療組和貝前列素鈉治療組。常規治療組中，男11例，女13例;年齡62～86歲，平均 (69.3±6.1)歲;病程2～11年，平均 (6.9±2.7)年。貝前列素鈉治療組中，男10例，女14例;年齡66～82歲，平均 (7.6±4.7)歲;病程1～10年，平均 (7.4±2.2)年。兩組患者的性別構成、年齡及病程間有均衡性。

1.2 方法 全部患者均給予糖尿病低蛋白飲食 (每日蛋白質攝入量在0.6～0.8 g/kg)及胰島素治療，貝前列素鈉治療組另給予貝前列素鈉20 μg口服，1次/d。記錄患者不良反應，用藥期間生活飲食習慣與用藥前保持不變，總治療時間為8周。

1.3 觀察指標 治療前及治療結束，所有受檢者留取空腹血，抗凝、離心，低溫冰箱保存，收集血清，測定血清Cys－C水平。采集晨尿10 ml，200 r/min離心10 min取上清液2 ml，應用美國產Beckman Coulter 800特種蛋白分析儀測定尿MAU。留取24 h尿，計算UAER，試劑盒由中國原子能研究所提供。

1.4 統計學方法 采用SPSS 13.0統計學軟件。計量資料以()表示，同組治療前、后比較采用配對t檢驗，組間比較采用成組t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 早期DN患者血清Cys－C水平變化 48例早期DN患者血清Cys－C水平為 (1.85±0.19)mg/L，27例單純DM患者血清Cys－C水平為 (1.03±0.25)mg/L，二者比較差異有統計學意義 (t=2.334，P＜0.01)。

2.2 早期DN患者治療前后觀察指標比較 兩組早期DN患者治療前血清Cys－C、尿MAU、UAER比較，差異均無統計學差異 (P＞0.05);治療后兩組患者上述指標均較治療前顯著降低，差異有統計學意義 (P＜0.05)，且貝前列素鈉治療組治療后上述指標均顯著低于常規治療組，差異有統計學意義(P＜0.05，見表1)。

2.3 不良反應 貝前列素鈉治療組中有1例出現頭暈、胃腸道不適，但癥狀輕微，治療結束后上述癥狀緩解;常規治療組無明顯不良反應。

表1 常規治療組和貝前列素鈉治療組早期DN患者治療前后血清Cys－C、尿MAU及UAER比較 ()Table 1 Comparison of Cys－C，MAU and UAER before and after treatment between two groups

表1 常規治療組和貝前列素鈉治療組早期DN患者治療前后血清Cys－C、尿MAU及UAER比較 ()Table 1 Comparison of Cys－C，MAU and UAER before and after treatment between two groups

注:Cys－C=胱抑素C，MAU=微量清蛋白，UAER=尿微量清蛋白排泄率;與治療前比較，*P＜0.01，△P＜0.05

治療后常規治療組 24 1.83±0.16 1.54±0.12△ 21.45±7.62 17.12±6.34△ 88.5±21.8 71.6±21.2組別 例數 Cys－C(mg/L)治療前 治療后尿MAU(mg/L)治療前 治療后UAER(μg/min)治療前*貝前列素鈉治療組 24 1.87±0.21 1.01±0.19* 22.38±6.15 5.67±3.72* 87.2±22.9 60.6±17.3*t 值＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.05 0.702 2.653 0.887 2.523 0.809 1.148 P值

3 討論

DN是糖尿病最常見的慢性并發癥之一，其發病機制目前尚未完全明確，早期無明顯的癥狀和體征。此時，檢測血尿素氮和血清肌酐多在正常范圍，且二者易受血糖、酮體、血漿蛋白的影響，致使測定結果不準確［2］。在糖尿病病程進展中，尿MAU的出現常提示早期腎損害，反映患者存在廣泛的血管損傷及內皮功能紊亂［3］。在正常情況下，腎小球濾過膜對大部分蛋白都不能通過，但在DN患者早期病變中，腎小球濾過膜的選擇性降低、孔徑增大及結構成分的改變，導致MAU在尿中排出增多，故尿MAU檢測是糖尿病早期腎損害診斷和檢測的靈敏指標［4］。

血清Cys－C是一種小分子量的胱氨酸蛋白酶抑制劑，存在于所有有核細胞中，為低分子量的非糖基化的堿性蛋白質，含有120個氨基酸，分子量為1 313 kD，可以自由通過腎小球濾過而不被腎小管分泌，不受炎癥反應、性別、肌肉含量以及年齡變化等影響［5］。由于Cys－C的生成速度和血濃度穩定，不受其他病理變化影響，腎臟是其惟一的濾過和代謝器官，因此可作為反映腎小球濾過率的一種理想的內源性指標，可以很好地反映腎臟的濾過功能［6］。有研究證實，血清CysC水平與腎小球濾過率有明顯的負相關，當腎小球出現輕微損傷時，血中CysC水平即可出現升高，并隨著病情的加重而逐漸增高［7－8］。

研究表明，在DN早期階段就存在腎小球內皮細胞功能異常，對于DN的早期干預，改善內皮功能對腎臟有確切的保護作用［9］。貝前列素鈉是一種血管活性藥物，是口服的類前列環素片劑，與前列環素一樣，該藥可通過血小板和血管平滑肌的前列環素受體，激活腺苷酸環化酶，使細胞內cAMP濃度升高，抑制Ca2+內流及血栓素A2生成，從而有抗血小板和擴血管作用。前列環素是迄今發現的作用最強的內源性血小板抑制劑，比前列腺素E1(PGE1)強30～40倍，比腺苷的作用強1 000倍，可通過改善紅細胞的變形性，抑制白細胞的激活和溶解血栓，從而提高血液流動性，改善微循環，減輕高凝狀態，防止腎小球內血栓的形成［10］;同時，還具有保護血管內皮細胞、減輕內皮細胞損傷的作用，它通過調節血管活性因子的產生及平衡，使損傷的血管內皮細胞合成釋放生物活性因子的功能得到恢復［11］。

本研究結果顯示，早期DN患者較單純糖尿病患者血清Cys－C水平顯著增高，說明血清Cys－C水平對輕度的腎功能損傷反應靈敏，通過對血清Cys－C的檢測，對早期發現DN有重要意義。同時研究結果表明貝前列素鈉治療組與常規治療組比較，在降低血清Cys－C水平及尿MAU方面有顯著差異。說明貝前列素鈉有降低血清Cys－C及尿MAU、解除血管痙攣、改善內皮功能及微循環、保護腎臟的作用。

綜上所述，早期DN患者血清Cys－C顯著升高，在糖尿病腎臟損傷的演變過程中起著關鍵作用。貝前列素鈉治療通過減輕DN患者血管內皮細胞損傷，促進血管內皮細胞功能的恢復，使患者血清Cys－C水平降低，恢復患者體內血管活性物質平衡失調，改善腎臟血流動力學異常，降低尿MAU，對DN發揮治療作用。

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