NT與NF篩查染色體異常的意義

趙 丹，蔡愛露，解麗梅，王 冰，廖慧芳

（中國醫科大學附屬盛京醫院超聲科，遼寧 沈陽 110004）

很多染色體異常在胎兒期并不表現明顯的形態或結構異常。產前診斷確定染色體異常的常用方法為羊水穿刺及臍血穿刺等侵入性檢查。近年來，隨著超聲醫學的迅速發展，產前超聲檢查可以發現一些并不影響胎兒生長發育的微小畸形，它們使胎兒患染色體病風險增高，被稱為胎兒“超聲軟標志”[1-2]，它們包括頸項透明層（Nuchal translucency，NT）增厚、頸后皮膚皺褶（Nuchal fold，NF）增厚、鼻骨缺失或發育不良、脈絡叢囊腫、腸管強回聲、輕度腎盂擴張等，其中NT和NF是公認的篩查染色體異常最有效的指標。本文通過對3 963名孕婦的分析隨訪，探討NT及NF增厚對篩查染色體異常的意義及其相互關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年1月—2011年1月于我院行早孕NT篩查，并于中晚孕繼續于我院行產前篩查的單胎孕婦3 963名（失訪病例未包含在本次研究中）。孕婦年齡22～45歲，平均（30.6±3.5）歲，初診孕周11～14周，平均（12.8±1.3）周。

1.2 方法

1.2.1 儀器及超聲檢查方法

采用GE Voluson E8超聲診斷儀，探頭頻率4～6 MHz。所有孕婦于11～14周行NT篩查并對孕婦進行編號以隨訪。測量NT方法：顯示胎兒矢正中切面，測量頭臀長確定孕周，盡可能將圖像放大，清楚顯示胎兒背部皮膚，垂直于皮膚光帶測量皮膚高回聲線與頸部軟組織高回聲線之間的最寬距離。以NT厚度≥3 mm作為判斷NT增厚的標準。無論NT增厚與否，所有孕婦預約16～22周行NF篩查。NF測量方法：在小腦橫斷面上測量NF厚度，圖像放大至胎頭占屏幕的1/2以上，于中線水平測量枕部顱骨的外側緣與皮膚外側緣間的距離，即為NF，以孕16～18周NF厚度≥5 mm及孕19～22周NF厚度≥6 mm作為判斷NF增厚的標準。通過羊水穿刺檢查或臍血穿刺檢查發現染色體異常的孕婦可終止隨訪，否則需對孕婦繼續隨訪直至新生兒出生，出生后各項指標良好的新生兒可認為是染色體正常。由于引產或流產而未做染色體檢查的胎兒不包含在本次研究中。

1.2.2 羊水穿刺及臍血穿刺檢查

指征包括：高齡孕婦（35歲以上）、唐氏綜合征高危（唐氏綜合征篩查風險率≥1/270）、超聲異常、神經管缺陷（Neural tube defect，NTD）高危、18-三體高風險、不良孕產史、父母中有染色體異常史、家族遺傳史、孕婦智力低下、服藥史、孕婦可能為某種X連鎖遺傳病基因攜帶者、母嬰血型不合者、病毒感染或有明顯致畸因素接觸史等。

1.3 統計學分析

使用SPSS 13.0統計軟件包，數據比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 染色體分析結果

3 963名孕婦中共有834名孕婦行羊水穿刺檢查，有59名孕婦行臍血穿刺檢查，共發現染色體異常胎兒37胎，出生后驗新生兒外周血證實染色體異常2例，染色體異常發生率9.84‰。染色體異常39胎中，13胎表現為孕早期NT增厚（33.3%），其中5胎孕中期NF亦增厚；12胎表現為孕中期NF增厚 （30.8%），其中7胎孕早期NT值在正常范圍；5胎NT及NF在正常范圍內，但伴有其他超聲異常。1例鼻骨缺失，異常核型：47，XN，+21（羊水）。1例雙側脈絡叢囊腫伴單臍動脈，47，XN，+18（羊水）。1例完全心內膜墊缺損，異常核型：47，XN，+13（羊水）。1例單臍動脈伴全前腦，異常核型：47，XN，+18（羊水）。1例雙側唇裂，不除外腭裂，脊柱裂，左足內翻，右足姿勢異常，異常核型：47，XN，+21（臍血）；余9胎經產前超聲檢查未發現明顯異常，或僅有羊水稍多。

2.2 NT和蛐或NF與染色體異常之間的關系

經產前超聲檢查發現44胎NT增厚的胎兒（不包括5胎自然流產病例及9胎人工終止妊娠病例），44胎中13胎檢出染色體異常（圖1），檢出率為29.5%；經產前超聲檢查發現55胎NF增厚的胎兒，其中12胎檢出染色體異常（圖2），檢出率為21.8%；而產前篩查發現不合并NT及NF增厚但伴有其他超聲異常胎兒46胎，其中5胎檢出染色體異常，檢出率為10.9%。NT及NF對染色體異常的檢出率明顯高于其他超聲異常（P<0.05）。

44胎NT增厚的胎兒中，有14胎在孕中期表現為NF增厚，其中5胎檢出染色體異常，NT及NF均增厚對染色體異常的檢出率為35.7%；有30胎在孕中期沒有發展為NF增厚，其中8胎檢出染色體異常，單純NT增厚對染色體異常的檢出率為26.7%；而對55胎NF增厚胎兒的研究中發現，有41胎在孕早期發現NT無異常，其中7胎檢出染色體異常，單純NF增厚對染色體異常的檢出率為17.1%。NT及NF均增厚的胎兒出現染色體異常的風險性明顯增加（P<0.05）。

圖1 孕婦，37歲，孕早期NT厚度為3.0 mm，孕中期檢查NF厚度為7.0 mm，胎兒臍帶血穿刺核型分析結果為47，XN，+21。 圖2a，2b孕婦，25歲，孕早期NT厚度2.7 mm，孕中期檢查NF厚度為7.7 mm，胎兒左心室內強回聲光點，眼距增寬。胎兒羊水穿刺核型分析結果為47，XN，+21。Figure 1. A 37-year-old patient,her fetus was found with thickened NT measured 3.0 mm in the first trimester and thickened NF measured 7.0 mm in the second trimester,the karyotype of the fetus was 47,XN,+21. Figure 2a,2b. A 25-year-old patient,her fetus was found with thickened NT measured 2.7 mm in the first trimester and thickened NF measured 7.7 mm in the second trimester,the karyotype of the fetus was 47,XN,+21.

3 討論

胎兒染色體異常是指胎兒染色體的數目和結構異常，常常可表現為胎兒不同程度的畸形，但有一些染色體異常不伴有明顯的結構畸形，超聲檢查不易檢出，如21-三體綜合征出現明顯結構畸形的機率較13-三體及18-三體明顯減低[3]，有報道稱僅25%～33%的21-三體胎兒產前診斷可檢出明顯的結構畸形，由于侵入性產前檢查尚不能普及，目前每年仍有很多21-三體綜合征被遺漏。

目前，“超聲軟指標”，特別是NT及NF越來越引起人們的關注。NT是孕早期位于胎兒頸部皮下的無回聲帶，隨孕周增加可增厚或消退，目前多以≥3mm作為異常的診斷標準[4-7]。約10%NT異常胎兒合并染色體異常，NT增厚還可見于先天性心臟畸形、宮內感染、淋巴水囊瘤等，本研究NT增厚病例中，5胎于孕早期和孕中期流產，9胎于NT篩查時同時發現合并嚴重畸形而終止妊娠，19胎于孕中期檢查發現合并畸形，其中9胎染色體正常。Pandya等[8-9]研究顯示，NT測量值高于正常值第95百分位數時，21-三體胎兒檢出率為80%；10～14周檢測NT值為3 mm、4 mm、5 mm及≥6 mm時，胎兒患21、18及13-三體的風險較孕婦年齡的風險估計值分別增高3倍、18倍、8倍及36倍。NF是孕中期篩查染色體異常的有效指標[10-12]。有研究報道，NF厚度≥6 mm時，胎兒患21-三體綜合征的危險性與正常胎兒相比增加17倍。文獻報道，患有21-三體綜合征的胎兒中，40%～65%可有NF增厚；而正常核型胎兒中約0.1%可有NF增厚。此外，13-三體、18-三體及Turner綜合征胎兒也可見NF增厚[13-16]。本研究中對3 963名孕婦的隨訪研究中發現，NT增厚的胎兒中檢出染色體異常13胎，檢出率為29.5%；NF增厚的胎兒中檢出染色體異常12胎，檢出率為21.8%；其他超聲異常胎兒的染色體異常的檢出率為10.9%，NT及NF增厚對染色體異常的檢出率明顯高于其他超聲。

Salomon等[17]曾通過對592名正常單胎孕婦NT及NF的測量證明，NT及NF之間沒有顯著相關性，可以作為篩查染色體異常的兩個獨立超聲軟指標。本研究隨訪了3 963名孕婦，分別在孕早期及孕中期測量了該3 963名孕婦的NT值及NF值，通過對同一孕婦的連續觀察，進一步分析了NT與NF的相互關系及轉歸。本研究對44胎NT增厚的胎兒繼續隨訪發現，有14胎在孕中期表現為NF增厚，其中5胎檢出染色體異常；有30胎在孕中期沒有發展為NF增厚，其中8胎檢出染色體異常。而對55胎NF增厚胎兒的研究中發現，有41胎在孕早期發現NT無異常，其中7胎檢出染色體異常。NT及NF可作為篩查染色體異常的兩個獨立指標。而早孕期NT增厚，中孕期NF亦增厚的胎兒出現染色體異常的風險性將明顯增加。

由于目前檢驗技術的局限，2 000個唐氏篩查低危的胎兒中有一個染色體異常，假陰性率0.05%。然而我國很多醫生和孕婦重視24～28周的排畸檢查，再加上多數孕婦在孕早中期不愿意過多的接受超聲檢查，往往錯過了測量NT及NF的孕周。此外，醫生和孕婦常常由于早孕期NT檢查無異常而忽視了孕中期NF的檢查。我們已知道，NT及NF是篩查染色體異常的兩個獨立、有效且敏感的指標，因此在整個孕期檢查中，在早孕期測量NT厚度，并在中孕期測量NF厚度是十分必要的，它們可以對孕婦是否需要進行侵入性檢查有重要參考價值[18]，并在一定程度上減少漏診率。

[1]Vanden H,Wilson RD.Fetal soft markers in obstetric ultrasound [J].J Obstet Gynaecol Can,2005,27(6):592-636.

[2]王晨虹，林勝謀，李勝利.胎兒染色體異常的超聲軟指標分析[J].實用婦產科雜志，2008，24（l）：12-15.

[3]孟華，姜玉新.21-三體胎兒的孕中期超聲檢出[J].中國醫學影像技術，2002，18（10）：1051-1052.

[4]嚴英榴，楊秀雄，沈理.產前超聲診斷學[M].北京：人民衛生出版社，2005：440-468.

[5]Kharrat R,Yamamoto M,Roume J,et al.Karyotype and outcome of fetuses diagnosed with cystic hygroma in the first trimester in relation to nuchal translucency thickness[J].Prenat Diagn,2006, 26(4):369-372.

[6]Harry WG,Reed KI.Nuchaltranslucency and first-trimester screening[J].J Soc Gynecol Invest,2006,13(3):153-154.

[7]Kagan KO,Avgidou K,Molina FS,et al.Relation between increased fetal nuchal translucency thickness and chromosomal defects[J].Obstet Gynecol,2006,107(1):2-3.

[8]Pandya PP,Kondylios A,Hilbert L,et al.Chromosomal defects and outcome in 1 015 fetuses with increased nuchal translucency [J].Ultrasound Obstet Gynecol,1995,5(1):15-19.

[9]Pandya PP,Snijders RJ,Johnson S,et al.Natural history of trisomy 21 fetuses with increased nuchal translucency thickness[J]. Ultrasound Obstet Gynecol,1995,5(6):381-383.

[10]Shipp TD,Benacerraf BR.Second trimester ultrasound screening for chromosomal abnormalities[J].Prenat Diagn,2002,22(4): 296-307.

[11]Cho JY,Kim KW,Lee YH,et al.Measurement of nuchal skin fold thickness in the second trimester influence of imaging angle and fetal presentation[J].Ultrasound Obstet Gynecol,2005,25 (3):253-257.

[12]潘云萍，蔡愛露，喬寵，等.超聲檢查中孕期胎兒頸后部皮膚皺褶增厚對篩查21-三體綜合征的臨床意義[J].中國醫學影像技術，2010，26（12）：2334-2337.

[13]潘云萍，蔡愛露，解麗梅，等.中、晚孕期超聲篩查胎兒染色體異常[J].中國醫學影像技術，2010，26（8）：1507-1510.

[14]潘云萍，蔡愛露，劉雨函，等.中、晚孕期超聲篩查18-三體綜合征[J].中國醫學影像技術，2010，26（11）：2137-2140.

[15]孫路明，凌梅立，王德芬.21及18-三體綜合征的產前超聲篩查[J].中國醫學影像技術，2004，20（6）：827-829.

[16]潘云萍，蔡愛露，解麗梅，等.中、晚孕期超聲篩查13-三體的臨床價值[J].中國醫學影像技術，2010，26（11）：2134-2136.

[17]Salomom LJ,Bernard JP,Taupin P,et al.Relationship between nuchal translucency at 11～14 weeks and nuchal fold at 20～24 weeks of gestation[J].Ultrasound Obstet Gynecol,2001,18(6): 636-637.

[18]潘云萍，蔡愛露，關洪波，等.中、晚孕期超聲篩查21-三體綜合征的價值和局限性[J].中國醫學影像技術，2010，26（12）：2338-2341.