右旋美托咪啶對全麻手術患者外周血單核細胞NF-κB表達及血漿CRP、sICAM-1、IL-8水平的影響

孫繼雄，劉 圣

(同濟大學附屬東方醫(yī)院，上海200120)

右旋美托咪啶(DEX)是一種特異性、高選擇性的α2受體激動劑。DEX在臨床麻醉中用途廣泛，可作為術前鎮(zhèn)靜藥、全麻輔助藥、區(qū)域麻醉輔助藥以及術后鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥［1～3］。因其對α2受體具有高選擇性，故不良反應相對輕且少。近來研究發(fā)現(xiàn)，DEX還具有顯著的抗炎作用。2010年3月～2012年2月，我們觀察了DEX對全麻手術患者圍手術期外周血單核細胞中核轉錄因子(NF-κB)表達及血清炎癥細胞因子C反應蛋白(CRP)、可溶性細胞黏附因子(sICAM-1)、白細胞介素8(IL-8)水平的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集擇期行全麻胃癌根治術患者70例，男47例、女23例，年齡24～71(37.4±8.5)歲，體質量51～72(62.8±7.9)kg，ASAⅡ～Ⅲ級，無高血壓病史，肝腎功能及電解質無明顯異常。將患者隨機分成觀察組和對照組，各35例。

1.2 麻醉及DEX應用方法 兩組均采用全麻，麻醉前12 h禁食，無麻醉前用藥。麻醉誘導均靜注咪唑安定0.05 mg/kg、維庫溴銨0.1 mg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、瑞芬太尼1.0 μg/kg，行氣管插管，機械通氣，吸入純氧，維持PETCO2在35～45 mmHg;經(jīng)靜脈持續(xù)微泵靶控輸注(TCI)瑞芬太尼，輸注速度0.03～0.2 μg/(kg·min);瑞芬太尼TCI血漿濃度達4～6 ng/mL后吸入七氟烷，并調整吸入濃度使腦電雙頻指數(shù)(BIS)維持在50±5;間斷按需予以維庫溴銨維持肌松。呼吸機參數(shù):潮氣量8～10 mL/kg，頻率12～16次/min，維持PETCO2在35～45 mm-Hg。術中通過加快或減慢瑞芬太尼的泵入速度來調節(jié)麻醉深度。如SBP＞160 mmHg或DBP＞100 mmHg靜注烏拉地爾10 mg/次，SBP＜90 mmHg靜注麻黃堿10 mg/次，HR＜50次/min靜注阿托品0.25 mg/次。手術結束前30 min停吸七氟烷。患者自主呼吸恢復、潮氣量＞350 mL、呼吸頻率12～20次/min時，靜脈注射阿托品0.2 mg，拔除氣管導管，吸氧6 min。術畢均提高氧流量，控制呼吸，加速七氟烷排出;均靜注格拉司瓊3 mg，不用催醒藥物，給予新斯的明拮抗肌松藥的殘余作用，靜注芬太尼0.5 μg/kg后接靜脈鎮(zhèn)痛泵持續(xù)泵注行術后鎮(zhèn)痛。觀察組術前靜脈泵入DEX 0.5 μg/kg(泵注時間10～15 min)，然后以1.0 μg/(kg·h)持續(xù)泵入至手術結束。對照組給予等量生理鹽水。

1.3 外周血NF-κB、CRP、sICAM-1、IL-8檢測方法

兩組分別在麻醉誘導后手術開始前(T1)、手術結束前0.5 h(T2)、術后24 h(T3)采集外周靜脈血，肝素抗凝。采用ELISA法測定血漿CRP、sICAM-1、IL-8(美國R＆D公司)水平，采用流式細胞術分析外周血單核細胞中NF-κB的表達，按說明說操作。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS11.5統(tǒng)計軟件。計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用單因素方差分析;計數(shù)資料采用χ2檢驗。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

兩組患者外周血單核細胞NF-κB表達及血清CRP、sICAM-1、IL-8水平比較，見表1。

表1 兩組患者外周血單核細胞NF-κB表達及血清CRP、sICAM-1、IL-8水平比較(±s)

表1 兩組患者外周血單核細胞NF-κB表達及血清CRP、sICAM-1、IL-8水平比較(±s)

注:與同組T1比較，*P＜0.01;與對照組比較，#P＜0.05

觀察組T1 22.52±12.59 4.41±2.47 341±112 18.7±7.2 T2 33.77±16.38*# 5.62±3.34* 514±129*#42.9±9.4*# T3 28.24±14.53*# 3.17±2.25# 492±109*#24.9±8.1*#對照組T1 25.26±13.47 4.22±2.31 329±99 19.8±6.5 T2 41.56±17.82* 8.11±3.74*#582±98* 58.9±10.2* T3 31.47±15.27* 4.33±2.42*#537±114* 33.8±9.2*

3 討論

患者實施全麻手術治療時，麻醉和創(chuàng)傷均能作用于單核/巨噬細胞，誘發(fā)促炎細胞因子CRP、TNF-α、IL-6、IL-8等的釋放，這些因子激活內皮細胞，增加黏附分子的表達，促進內皮細胞與活化中性粒細胞的黏附并產(chǎn)生氧自由基，造成組織器官損害，對患者的術后恢復極為不利。因此，臨床上控制手術患者圍手術期炎癥反應，對術后并發(fā)癥的發(fā)生和預后起重要作用［4～7］。

NF-κB是一種廣泛存在于體內多種細胞的核轉錄因子，它可以作用于多種細胞基因發(fā)揮中心性轉錄調節(jié)作用，在調節(jié)機體的先天免疫、適應性免疫及炎癥反應方面發(fā)揮著重要作用。有研究［8，9］表明，在LPS(脂多糖)刺激后，IκB被活化而發(fā)生核易位，啟動TNF-α表達。而釋放的TNF-α與LPS可進一步共同激活效應細胞(包括單核/巨噬細胞、中性粒細胞等)，因而免疫炎癥細胞中NF-κB活性的升高對于進一步分泌炎性細胞因子起決定意義。CRP是一種急性相反應蛋白，其對某些疾病的診斷、鑒別診斷及療效觀察均有重要參考意義。目前研究發(fā)現(xiàn)，手術患者血清CRP較正常人顯著升高，其機制可能為機體多種損傷或感染，損傷細胞激化巨噬細胞，后者釋放IL-6、IL-1以及TNF-α等細胞因子，刺激肝細胞分泌CRP增加，血液中CRP濃度增高。ICAM-1是一種多功能細胞黏附分子，參與抗原提呈、白細胞浸潤、移植物的級聯(lián)反應、白細胞跨越細胞外基質和效應細胞與靶細胞之間的相互作用等。它的表達受細胞因子的調控，ICAM-1主要分布于內皮細胞、T細胞和B細胞、單核細胞、樹突狀細胞和管狀上皮，與整合素家族LFA-1、Mac-1相配起作用。IL-8主要由單核/巨噬細胞產(chǎn)生的一種細胞因子，其作用于嗜中性粒細胞趨化、脫粒、釋放溶酶、加強炎癥防護，促嗜堿性粒細胞趨化、脫粒、釋放組胺、加強過敏反應，促進T細胞趨化游離、加強免疫反應等。DEX是一種特異性、高選擇性的α2受體激動劑，受體選擇性是可樂定的8倍;其分布半衰期約5 min，清除半衰期約2 h。研究顯示，DEX可產(chǎn)生穩(wěn)定的鎮(zhèn)靜和覺醒作用，對呼吸幾乎沒有影響。近來，越來越多的基礎和臨床實驗證明，DEX具有明顯的抗炎作用。研究發(fā)現(xiàn)，應用DEX可使內毒素血癥休克老鼠的死亡率由94%下降到44%，且血漿中TNF-α、IL-6等細胞因子水平明顯下降，提高了敗血癥小鼠的存活率。研究證實，DEX能減輕敗血癥小鼠肝臟組織門靜脈系統(tǒng)充血，減少肝竇狀系統(tǒng)充血和腫脹以及門靜脈系統(tǒng)的炎性反應。近來的研究發(fā)現(xiàn)，高劑量的DEX能夠降低肺損傷小鼠肺部趨化因子的濃度，如巨噬細胞炎性蛋白-2，還能夠抑制炎性因子的表達，如TNF-α、IL-1β、IL-6。研究認為，DEX可能是通過以下機制發(fā)揮抗炎作用的:①膽堿能抗炎通路;②下調NF-κB表達的抗炎途徑;③抑制TLR-2、4/NF-κB/MAPKs炎癥通路;④直接抑制單核巨噬細胞炎癥因子的表達。本研究結果顯示，兩組患者T2、T3時點外周血單核細胞 NF-κB表達及血清CRP、sICAM-1、IL-8水平較同組T1時點顯著升高(P均＜0.01)，在T2時點最高，在T3時點仍顯著高于T1時點水平(P均＜0.05);但觀察組升高的幅度在T2、T3時點均較對照組小(P均＜0.05)。這說明DEX能通過抑制細胞內NF-κB的活性來抑制全麻患者體內的炎癥過程。

綜上所述，可知作為全麻手術輔助藥，DEX對外周血單核細胞NF-κB的表達以及炎癥介質CRP、sICAM-1、IL-8水平可能具有一定的抑制作用，或可以調節(jié)全麻手術患者機體的免疫功能。

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