甘露醇對維持性血液透析高血壓患者血壓的影響及機制探討

張祥貴，張勇軍，楊 丹，黃士蘭，徐麗君，陳少瓊，黃麗紅

(遵義醫學院第五附屬(珠海)醫院，廣東珠海519100)

維持性血液透析(MHD)患者高血壓十分常見，國內一個大型的血液透析中心的回顧性研究顯示，MHD患者高血壓的發生率為85.2%［1］。透析患者合并高血壓，可增加心腦血管事件發生的危險，從而增加透析患者的住院率及病死率。但在臨床治療中，很多MHD高血壓患者雖經規范降血壓治療，卻難以獲得良好的療效。MHD患者體內存在氧化應激增強和氧自由基清除系統損傷，使氧自由基升高，形成了氧化和抗化氧失衡，這亦是導致透析相關性疾病的主要因素之一。對于MHD患者，氧化應激亦參與了尿毒癥高血壓的發生。因此如何有效的干預MHD高血壓患者的氧化應激損傷已日益受到人們的重視。甘露醇作為一種氧自由基清除劑早已為人們所熟悉，但是目前還罕見甘露醇干預MHD高血壓患者的血壓及氧化應激的報道，本研究旨在觀察MHD高血壓患者在使用甘露醇治療后血壓及氧化應激水平的變化。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2008年4月～2009年4月在遵義醫學院第五附屬(珠海)醫院血液凈化中心確診為終末期腎臟病并進行MHD治療伴有高血壓的成人患者40例，隨機數字表分組法分為兩組:常規透析組和透析加甘露醇組。常規透析組19例，男10例、女9例，年齡18～75(54.3±10.3)歲，其中慢性腎小球腎炎8例、糖尿病腎病3例、高血壓腎病2例、梗阻性腎病3例及不明病因者3例;透析加甘露醇組21例，男9例、女12例，年齡18～77(52.1± 11.9)歲，其中慢性腎小球腎炎9例、糖尿病腎病5例、高血壓腎病2例、梗阻性腎病2例及不明病因者3例，既往維持透析的時間為4～72個月。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 入選標準 在積極除水、糾正重度貧血及治療各種并發癥后，仍然有收縮壓(SBP)＞140 mmHg和(或)舒張壓(DBP)＞90 mmHg;已進行MHD治療超過3個月，病情較穩定，血紅蛋白≥90 g/L，已排除合并惡性腫瘤、急性心力衰竭、慢性肝炎及急性、慢性感染等合并癥;近3個月內未使用抗氧化藥物(維生素C、維生素E)及免疫抑制劑，近1個月內無輸血及手術史;除常規血液透析治療外，均予輔助藥物治療，包括使用2～4種降血壓藥物治療，使用促紅細胞生成素(EPO)糾正貧血治療等。

1.3 觀察方法 兩組患者治療前后均采用高通量透析;透析液用碳酸氫鹽透析液;透析器采用Fresenius F7型空心纖維透析器，透析液流量為500 mL/ min;血管路為JMS一次性血液回路管;血管通路為動—靜脈內瘺穿刺及頸內靜脈雙腔長期導管;透析方法為每次透析4 h，每周透析2～3次;血流量為220～280 mL/min，使用普通肝素或低分子肝素抗凝。常規透析組維持常規血液透析治療方案及常規用藥方案。透析加甘露醇組在此基礎上，在透析2 h開始慢速靜滴20%甘露醇注射液，每次用量0.5 g/ kg，每周用藥2次，持續用藥2個月。臨床試驗過程中對兩組患者進行常規的透析記錄，密切觀察出現的任何不良反應及不良事件，并且在試驗前及試驗后各檢測1次血紅蛋白、血尿素氮、血肌酐及肝功能等以進行安全性評估。

1.4 觀察指標及測定方法 ①測定平均動脈壓(MAP):兩組患者在試驗前和試驗后，使用袖帶血壓計，按照中國高血壓防治指南(1999年10月)的要求，在患者非穿刺側上肢肱動脈部位測量透析前靜臥15 min后的SBP和DBP，并且計算出MAP，同時計算出每例患者MAP的月平均值，本研究所提及的血壓均為1個月(8～12次)單次透析前MAP的平均值。②檢測氧化應激相關指標:選擇丙二醛(MDA)、晚期氧化蛋白質終末產物(AOPP)和一氧化氮(NO)為氧化應激的觀察指標，兩組患者試驗前和甘露醇治療2個月后，在透析前3 min采集靜脈血收集標本。所取標本均靜置30 min后3 000 r/ min離心10 min，移液器移取上清液分裝，-40℃冰箱凍存，待測。采用硫代巴比妥法檢測MDA、硝酸還原酶法檢測NO、酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法檢測AOPP。MDA及NO測定試劑盒由南京建成生物技術有限公司提供。AOPP測定試劑盒由上海晶天生物科技公司提供。

1.5 統計學方法 應用SPSS16.0統計軟件進行統計分析。計量資料以±s表示，治療前后比較采用配對t檢驗，組間樣本均數的比較采用獨立樣本的t檢驗，以P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

本研究有37例患者到達試驗研究終點，其中常規透析組患者中18例，透析加甘露醇組19例，且未出現明顯不良反應，兩組間退出試驗的患者人數比較差異無統計學意義，其中2例死亡，1例不能堅持定期透析治療而退出。兩組指標檢測結果見表1。

表1 兩組患者各指標檢測結果比較(±s)

表1 兩組患者各指標檢測結果比較(±s)

注:與同組治療前比較，*P＜0.05;與常規透析組治療后比較，△P＜0.05

組別 n MDA (μmol/L) AOPP (μmol/L) NO (μmol/L) MAP (mmHg) 18治療前 6.80±1.83 13.27±2.34 81.96±25.90 111.46±9.68治療后 7.21±2.35 13.08±2.46 84.24±26.57 110.26±7.97透析加甘露醇組 19治療前 7.35±2.05 13.51±2.05 83.58±25.33 113.46±11.13治療后 5.93±1.87＊△ 12.20±2.89* 98.66±31.24* 106.72±7.27常規透析組＊△

3 討論

MHD高血壓十分常見，高血壓對MHD患者心血管系統及中樞神經系統的不良作用嚴重影響著患者的預后，心血管并發癥是MHD患者最常見的死亡原因［2］。雖然目前治療透析高血壓的方法很多，實際臨床療效往往不太理想。據HEMO研究報道，MHD患者高血壓的發生率＞70%，服用降壓藥物占75%，其中72%以上的患者服用降壓藥物后血壓未能降至正常。因此探索一種新的治療MHD高血壓的方法具有較為實際的臨床意義。

MHD高血壓的發生機制是多因素的，氧化應激通過促進ROS介導的NO失活，產生血管收縮性脂質過氧化物異前列腺素，引起心血管重塑，造成內皮細胞功能障礙和高血壓。在MHD患者體內存在氧化應激狀態，氧自由基作用于脂肪和蛋白質的終產物，分別為MDA和AOPP，兩者濃度相對穩定，其濃度變化能反映一段時期內氧化應激水平的變化［3，4］，MDA是目前認為最可靠的反映機體氧化應激狀況的標志物，同時也可作為血管硬化危險度評估的指標［5］。AOPP是與氧化應激相關的尿毒癥毒素，血漿AOPP的水平隨著腎功能衰竭的進展而升高，血透患者顯著升高。因此，AOPP可作為尿毒癥患者氧化應激標志物。在高血壓中，血管細胞的兩個特征性改變是內皮功能失調和血管平滑肌細胞增殖和肥大，近年來研究表明氧化應激對患者血管內皮系統的影響尤為突出。NO是主要的內皮細胞源性血管舒張因子，也是一種抗氧化劑。在尿毒癥患者，氧化應激使NO的生成減少和失活增多，導致了N0的含量減少。

本研究應用了MDA、AOPP及NO作為反映機體氧化應激狀況的標志物，本研究發現兩組患者體內的MDA、AOPP及NO血清濃度在治療前均無顯著性差異。透析加甘露醇組應用甘露醇注射液2個月后，患者血清中的MDA及AOPP濃度較治療前明顯下降，而NO濃度較治療前明顯上升，常規透析組患者血清中的MDA、AOPP及NO濃度則無明顯改變。上述結果顯示在透析中使用甘露醇注射液可以降低MHD高血壓患者血清中的MDA及AOPP水平，并且升高NO水平。進一步表明在透析中使用甘露醇注射液進行階段性治療后，可在一定程度上降低MHD高血壓患者血清中的氧化產物的蓄積，并可在一定程度上減少MHD高血壓患者血清中的抗氧化劑的丟失，因而減輕了MHD高血壓患者體內的氧化應激水平。

甘露醇作為一種滲透性脫水劑在臨床上已有多年的運用歷史，可以降低顱內壓、眼內壓，消除腦水腫等，還可用于MHD患者治療透析失衡綜合征。本研究中，透析加甘露醇組和常規透析組患者的年齡、性別構成、原發病及使用EPO等一般情況差異無統計學意義。均采用降低干體質量及使用2～4種降血壓藥物等治療方案，兩組患者的MAP在治療前差異無統計學意義，且經過統計分析顯示均較正常血壓有明顯升高。透析加甘露醇組應用甘露醇注射液2個月后，MAP有明顯下降，接近正常值(106 mmHg)，且與治療前比較差異有統計學意義，常規透析組MAP在治療前后則無明顯變化。上述結果顯示在透析中使用甘露醇注射液能降低MHD高血壓患者的MAP水平，這與已有的報道一致［6］。甘露醇能夠降低MHD高血壓患者血壓的可能的作用機制是多方面的，有研究認為甘露醇能擴張腎血管，增加腎血流量，因此甘露醇可能具有抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統的作用。亦有人認為甘露醇可防治透析中腦失衡的發生［7］，因此血壓下降可能與甘露醇的脫水作用減輕了腦水腫引起的反射性血壓升高有關。但是近些年來有許多實驗對于甘露醇的作用進行了更為全面的研究。陳潔麗等研究發現甘露醇的脫水作用只能減少腦組織水含量2%左右，因此認為甘露醇可能還存在著比滲透性脫水更為有效的作用機制。

大量研究相繼發現了甘露醇具有清除氧自由基，減少細胞凋亡以及減少炎癥細胞釋放等功能［8，9］。甘露醇清除氧自由基的機制，England等認為甘露醇的半醛基與OH-自由基反應，生成甘露醇自由基，由于甘露醇自由基低毒，因而減輕了對細胞的損害，而羥自由基是幾種自由基中損傷力最強的一種。國內有報道MHD患者透析后，血漿MDA和NO水平變化與患者透析后血壓升高具有明顯的相關關系，透析后機體出現氧化應激的變化［10］，甘露醇通過降低肺循環，反射性降低透析患者的高血壓［6］，本研究通過運用甘露醇注射液0.5 g/(kg·次)，2次/周，持續2個月的治療后，能有效控制MHD高血壓與國內報道一致，同時降低MHD高血壓患者氧化應激水平，但其結果是否與用藥時間、藥物劑量及持續時間等因素相關性有待探討，目前國內外尚未見明確的相關報道。

綜上所述，我們認為甘露醇具有降低MHD高血壓患者血壓的作用及可能具有降低其體內氧化應激水平的作用。由此我們推測甘露醇干預了MHD高血壓患者體內氧化應激水平可能是甘露醇能夠降低MHD高血壓患者血壓的作用機制之一。

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