酪氨酸激酶抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床分析

劉智華，周業(yè)琳，潘純國(guó)，鐘 軍

(江西省腫瘤醫(yī)院放療中心，南昌330029)

晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)腦轉(zhuǎn)移仍然是其主要致病和致死原因，30%～50%的NSCLC患者在疾病發(fā)展過程中伴隨腦轉(zhuǎn)移發(fā)生。發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后采用脫水治療中位生存時(shí)間僅1～2個(gè)月。全腦放療(WBRT)是多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，其中位生存時(shí)間達(dá)4.0～6.0個(gè)月［1］。但由于血腦屏障的限制，大多數(shù)化療藥物難以進(jìn)入顱內(nèi)，效果不確切。酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)通過在細(xì)胞內(nèi)與三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合酪氨酸激酶的胞內(nèi)區(qū)催化部分，抑制磷酸化反應(yīng)，阻止向下游傳達(dá)增殖信號(hào)，具有抑制癌細(xì)胞增殖的作用。Cappuzzo等［2］2003年首先報(bào)告吉非替尼治療4例NSCLC腦轉(zhuǎn)移達(dá)部分緩解，隨后多個(gè)小樣本的研究也證實(shí) EGFR-TKI對(duì)于NSCLC腦轉(zhuǎn)移有治療作用。盡管如此，EGFR-TKI在肺癌腦轉(zhuǎn)移治療中的作用仍不確切。本研究的目的是評(píng)估EGFR-TKI藥物(厄洛替尼或吉非替尼)治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤效果、耐受性及生存相關(guān)因素，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2005年1月～2011年6月在江西省腫瘤醫(yī)院接受厄洛替尼或吉非替尼治療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤患者53例，均有病理學(xué)依據(jù)，腦轉(zhuǎn)移經(jīng)顱腦MRI或增強(qiáng)CT證實(shí)。其中服用EGFRTKI發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后停藥者3例和WBRT結(jié)束后4個(gè)月再使用EGFR-TKI的7例患者除外。最終有43例患者納入分析，年齡33～80歲、平均56歲，男23例(53.5%)、女 20例(46.5%)，吸煙 16例(37.2%)、非吸煙27例(62.8%)，PS評(píng)分0～1分18例(41.9%)、2分18例(41.9%)、3分7例(16.3%)，腺癌 32例(74.4%)、非腺癌 11例(25.6%)，多發(fā)腦轉(zhuǎn)移39例(90.7%)、單發(fā)腦轉(zhuǎn)移4例(9.3%)，無顱外病灶5例(11.6%)、顱外病灶單部位20例(46.5%)、顱外病灶多部位18例(41.9%)，行WBRT 38例(88.1%)、未行WBRT 5例(11.9%)，既往鉑類化療27例(65.1%)、未行化療16例(34.9%)，未行挽救性化療 13例(34.9%)、行挽救性化療40例(65.1%)。EGFRTKI藥物治療早于腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生并聯(lián)合WBRT持續(xù)使用4例(9.3%)，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移瘤后口服藥物同步聯(lián)合WBRT 14例(42.2%)，腦轉(zhuǎn)移瘤WBRT結(jié)束后1～3個(gè)月16例(34.9%)，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移瘤后單用EGFR-TKI 5例(11.6%)。WBRT治療后顱內(nèi)病灶進(jìn)展13例，其中再次局部放療4例。行EGFR檢測(cè)5例，其中2例外顯子19突變，其余3例外顯子18、19、21均無突變。非吸煙患者定義為＞300支(終生)。多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤定義＞2個(gè)顱內(nèi)病灶。顱外病灶定義包括肺內(nèi)原發(fā)灶及顱外轉(zhuǎn)移灶。在初始治療腦轉(zhuǎn)移瘤1～2周前進(jìn)行疾病評(píng)估，包括PS評(píng)分(ECOG)、血細(xì)胞計(jì)數(shù)、生化系列、胸部CT和腹部彩超、全身骨掃描等。5位患者采用手術(shù)標(biāo)本行EGFR檢測(cè)(直接測(cè)序法檢查)。

1.3 治療方法 厄洛替尼150 mg或吉非替尼250 mg，1次/d口服，直到疾病進(jìn)展、死亡或發(fā)生不可耐受的副反應(yīng)。同步或先后行WBRT，劑量為30～40 Gy/10～20次共2～4周，1～2個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤者局部采用三維適型技術(shù)加量14～20 Gy。

1.4 療效評(píng)價(jià) 治療前2周對(duì)疾病狀況進(jìn)行評(píng)估，治療后4周復(fù)查。以后每2個(gè)月隨訪1次。按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)評(píng)價(jià)近期療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。客觀有效率(ORR)包括CR和PR，疾病控制率(DCR)包括CR、PR和SD。不良事件根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所制定的通用藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估。

1.4 生存指標(biāo) 無疾病進(jìn)展時(shí)間(PFS)定義為開始服用EGFR-TKI到腫瘤(顱內(nèi)或顱外)進(jìn)展的時(shí)間;生存時(shí)間(OS)定義為服用EGFR-TKI到死亡或末次隨訪時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS12.0軟件，生存分析采用Kaplan-Meier法并進(jìn)行Log-rank時(shí)序檢驗(yàn)，用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià) 治療后2個(gè)月評(píng)估顱內(nèi)及顱外病灶療效。顱內(nèi)病灶CR 2例、PR 28例、SD 10例、PD 3例，ORR為69.8%(30/43)，DCR為93.0%(40/ 43)。顱外病灶PR 13例、SD 24例、PD 6例，ORR為30.2%(13/43)，DCR為86.1%(39/43)。在未行WBRT治療的5例患者中1例顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤PR維持6個(gè)月，2例顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤SD達(dá)1 a，1例SD維持4個(gè)月，1例2個(gè)月后顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤PD。

2.2 疾病進(jìn)展時(shí)間、生存時(shí)間及相關(guān)因素分析 所有患者隨訪至2012年3月1日，中位隨訪時(shí)間13 (3～53)個(gè)月。數(shù)據(jù)分析時(shí)死亡26例，存活17例，其中6例無疾病進(jìn)展者仍服用TKIs藥物。EGFR檢測(cè)腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)標(biāo)本外顯子19突變者1例，腦轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后復(fù)發(fā)單獨(dú)口服厄洛替尼后肺部病灶和顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶均達(dá)PR維持10個(gè)月，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展后行WBRT再次PR，穩(wěn)定3個(gè)月后顱內(nèi)進(jìn)展致腦疝死亡。另1例檢測(cè)肺部標(biāo)本EGFR外顯子19突變，同步口服吉非替尼WBRT治療，PFS達(dá)17個(gè)月后骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展，再次培美曲塞化療及骨轉(zhuǎn)移灶局部放療，目前仍存活，OS達(dá)32個(gè)月。

本組中位PFS為9個(gè)月(95%CI，6.9～11.0個(gè)月)。單因素分析PFS與PS評(píng)分、吸煙狀況、病理類型，顱外病灶數(shù)目及顱外病灶近期療效狀況具有相關(guān)性，而與年齡、性別、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目、既往化療史、EGFR-TKI使用時(shí)間早晚等臨床特點(diǎn)無相關(guān)性(表1)。多因素分析PFS僅與PS評(píng)分、病理類型、顱外病灶近期療效相關(guān)(P分別為 0.001、0.021和0.041)。

全組中位OS為17個(gè)月(95%CI，12.1～27.9個(gè)月)，單因素分析OS與患者的PS評(píng)分、吸煙狀況、病理類型、顱外病灶數(shù)目及顱外病灶近期療效(CR、PR、SD或PD)具有相關(guān)性，而與年齡、性別、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目、既往化療史，EGFR-TKI使用時(shí)間早晚等臨床特點(diǎn)無相關(guān)(表1)。多因素分析顯示OS僅與PS評(píng)分、顱外病灶數(shù)目相關(guān)(P分別為0.001和0.021)。

表1 FBS及OR影響因素的單因素分析

2.3 不良事件 本組最常見不良反應(yīng)為皮疹、腹瀉。其中83.7%(36/43)出現(xiàn)皮疹，大多為Ⅰ、Ⅱ度，5例出現(xiàn)Ⅲ度皮疹，對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。輕度腹瀉3例。少見反應(yīng)出血性膀胱炎1例。另1例服用吉非替尼后40 d后發(fā)生間質(zhì)性肺炎，對(duì)癥治療后痊愈改厄洛替尼繼續(xù)治療。值得注意的是，2例發(fā)生癲癇大發(fā)作，1例1例服藥3個(gè)月時(shí)，另1例服藥10個(gè)月。顱腦MRI檢查顱腦轉(zhuǎn)移瘤較前縮小，瘤周輕微水腫。抗癲癇治療1個(gè)月后癥狀消失。

3 討論

肺癌腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療是WBRT。手術(shù)治療或立體定向放射治療只適合于選擇性的部分患者，系統(tǒng)化療的療效仍然有爭(zhēng)議。吉非替尼和厄洛替尼均為小分子EGFR-TKI，可抑制EGFR細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)域自磷酸化，阻斷下游信號(hào)傳遞，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。研究證實(shí)EGFR-TKI對(duì)晚期NSCLC有確切療效［3］。基礎(chǔ)研究及臨床實(shí)驗(yàn)顯示EGFR-TKI可穿過血腦屏障［4～6］，將其應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移瘤的治療成為新的研究熱點(diǎn)。日本學(xué)者［7］研究發(fā)現(xiàn)口服150 mg厄洛替尼后腦脊液濃度為(54±30)nmol/L，約為血漿濃度的5%，超過了厄洛替尼在EGFR野生型腫瘤細(xì)胞的中位半數(shù)抑制濃度(IC50)20 nmol/L。丹麥學(xué)者Weber等［7］用同位素C-11標(biāo)記的厄洛替尼作為PET/CT的示蹤劑，獲知厄洛替尼能在NSCLC顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶中定向聚集。

到目前為止，國(guó)內(nèi)外有部分研究報(bào)告了TKI藥物治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的情況。韓國(guó)Kim等［8］報(bào)道采用TKI藥物一線治療23例無癥狀不吸煙肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，無論是對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶還是原發(fā)病灶治療均有效。

基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)認(rèn)為EGFR-TKI可以增加放射敏感性［9］，臨床初步研究顯示吉非替尼或厄洛替尼同步聯(lián)合放攝治療腦轉(zhuǎn)移有較好療效。Ma等［10］報(bào)告的WBRT聯(lián)合吉非替尼治療21例肺癌腦轉(zhuǎn)移，療效優(yōu)于傳統(tǒng)的單純WBRT。本研究中同步接受WBRT的患者中位PFS為10個(gè)月，中位OR 18個(gè)月，與文獻(xiàn)報(bào)療效相近。為明確兩者如何協(xié)同并取得最大化效益，需要進(jìn)一步前瞻性多中心大樣本研究EGFRTKI劑量與WBRT劑量時(shí)間關(guān)系。

RPA指數(shù)是公認(rèn)的腦轉(zhuǎn)移瘤的預(yù)后指數(shù)，主要包括PS評(píng)分及顱外病灶的狀態(tài)和年齡［1］。本研究單因素和多因素分析均顯示PS評(píng)分和顱外病灶是PFS和 OS的預(yù)后因子，與既往研究相符。白皓等［11］分析50例吉非替尼治療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移也認(rèn)為PS評(píng)分是獨(dú)立的預(yù)后因素。Paz-Ares等［12］報(bào)告的匯總分析明確闡述了 EGFR受體突變與NSCLC患者臨床預(yù)后密切相關(guān)，厄洛替尼、吉非替尼和化療的EGFR受體突變的NSCLC患者PFS分別是13.2個(gè)月和9.8個(gè)月和5.9個(gè)月。同樣，多個(gè)研究證實(shí)EGFR突變狀態(tài)與肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效密切相關(guān)［13，14］。Porta等［13］研究得出厄洛替尼對(duì)于NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效同樣與EGFR突變相關(guān)，17例突變者顱內(nèi)病灶ORR達(dá)82.4%(14/17)，DCR達(dá)100%，PFS和OS分別是11.7個(gè)月和12.9個(gè)月。Gao等回顧分析63例NSCLC腦轉(zhuǎn)移，46例EGFR突變型與野生型的PFS分別是17.3個(gè)月和6.6個(gè)月，EGFR突變型和給予EGFR-TKI治療是獨(dú)立的預(yù)后因子。本研究中2例EGFR突變的顱內(nèi)病灶治療后達(dá)PR，PFS分別為10個(gè)月和17個(gè)月。由于EGFR檢測(cè)病例較少，未納入多因素分析，需要進(jìn)一步前瞻性研究NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤顱內(nèi)病灶的EGFR突變狀態(tài)與EGFR-TKI療效關(guān)系。

本組關(guān)于口服EGFR-TKI治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的不良反應(yīng)與文獻(xiàn)報(bào)告相似。最常見的是皮疹、輕度腹瀉和乏力，少數(shù)患者出現(xiàn)膀胱炎和間質(zhì)性肺炎。有研究者認(rèn)為早期皮膚毒性的嚴(yán)重程度與轉(zhuǎn)移瘤的近期療效和生存密切相關(guān)。本研究無相似結(jié)論。值得注意的是本研究2例既往無癲癇發(fā)作病史治療后6個(gè)月出現(xiàn)癲癇大發(fā)作，MRI檢查顱內(nèi)腫瘤較前縮小，需進(jìn)一步調(diào)查此不良事件的內(nèi)在機(jī)制。

本研究存在幾點(diǎn)不足:首先為回顧性分析;其次，樣本量稍顯不足;最后分子病理EGFR檢測(cè)較少。盡管如此，我們的數(shù)據(jù)顯示 EGFR-TKI治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移對(duì)顱內(nèi)病灶和顱外病灶同樣有效，EGFR-TKI治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后因素與PS評(píng)分和顱外病灶數(shù)目狀態(tài)有關(guān)，EGFR-TKI聯(lián)合WBRT是NSCLC腦轉(zhuǎn)移的一種新的可選擇的治療模式。需要進(jìn)一步前瞻性研究EGFR-TKI與WBRT同步治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的確切作用。

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