蔣術一

中國醫科大學七年制93期，遼寧 沈陽110001

Aβ作為抗AD藥物作用靶點研究進展

蔣術一

中國醫科大學七年制93期，遼寧 沈陽110001

Aβ(β—amyloid peptides，Aβ)是阿爾茨海默癥(Alzheimer's disease，AD)發病過程中的核心因子，目前普遍認為有神經毒性的Aβ聚集是AD發生和發展的始動因素，這也為治療AD提供了新的研究方向。Aβ作為藥物靶點開展的治療AD的策略已經取得了初步成果，本文就其研究進展做一綜述。

阿爾茲海默癥 ；β-淀粉樣蛋白； 藥物治療

阿爾茨海默癥，又稱早老性癡呆，是一種常見的嚴重危害老年人身心健康的神經退行性疾病。其主要病理特征有：在大腦皮層和海馬出現Aβ，聚集形成的老年斑(SP)，Tau蛋白異常聚集形成的神經纖維纏結(NFT)以及腦皮層和海馬區神經細胞減少。在AD發生、發展過程中，Aβ起到至關重要的作用，Aβ是由淀粉樣前體蛋白(APP)經β一分泌酶和γ一分泌酶裂解產生的，一般認為，高濃度Aβ、Aβ的β折疊和纖維形成是其具有神經毒性作用的基礎。

1 Aβ神經毒性作用與AD

很多體內、體外實驗中均已證實剛產生的可溶性寡聚體和纖絲狀Aβ具有很強的神經毒性，可以誘導細胞凋亡[1]：一是其直接毒性對神經元的損傷：如誘導炎癥反應、氧化應激等；二是增強放大各種傷害性刺激對神經元的損傷，并誘導神經元對各種傷害性刺激的敏感性增強，如興奮性毒、缺血缺氧等；三是促使各種毒性反應和傷害性刺激連鎖激發形成毒性網絡，加快神經元的凋亡和壞死。

2 Aβ作為藥物靶點開展治療AD策略

2.1 抑制APP生成Aβ的途徑

病理狀態下APP的裂解主要為β一分泌酶和γ一分泌酶的協同作用，產物為極具神經毒性的Aβ1～42和一個含有毒性片段Aβ1～20的APPdeltaC31[2]，這條途徑是誘導細胞凋亡的主要途徑，也是AD病人神經元丟失的主要形式。針對Aβ的產生，其常用藥物有分泌酶抑制劑、調節膽固醇藥物、神保護性藥物等。

2.2 控制血液中膽固醇含量

臨床研究中，多數認為AD患者血漿總膽固醇（TC）的含量下降，但少數結果相反。而血漿低密度脂蛋白（LDL）的含量升高對AD患病風險的影響不定。脂筏是質膜上富含膽固醇和鞘磷脂的微結構域。APP和β-分泌酶都存在于脂筏中，因此APP酶切為Aβ的過程以及Aβ的聚集主要發生在脂筏中。膽固醇通過調節α-分泌酶和β-分泌酶的活性，進而調節細胞中APP的降解，決定胞內Aβ的含量。

2.3 抑制Aβ誘發炎癥反應

臨床尸檢已經證實AD病人腦內存在炎癥反應，應用非甾體抗炎藥物如消炎痛、阿司匹林、布洛芬等能延緩AD發病，可能的機制是抑制COX、抑制小膠質細胞、星形細胞及其產生的炎癥介質，降低NO產生，對抗谷氨酸鹽的毒性，從而保護神經元；布洛芬可增強配體活性核受體激動子一γ(PPARγ)對BACEl mRNA表達的抑制作用，進而調節APP代謝，減少Aβ產生[3]；消炎痛可通過抑制核因子NF-kappaB的活性而減少炎癥介質釋放、降低Aβ1～42的水平和神經毒性、抑制caspase對APP裂解來減輕細胞凋亡[4]。

2.4 抗炎癥作用

炎癥反應在AD發生發展過程中具有重要作用，在Aβ中發現了被激活的小膠質細胞和炎癥分子，同時抗炎藥物能夠減緩AD發病的過程。非甾體類抗炎藥(NSAID)，如羅非昔布、吲哚美辛等能抑制小膠質細胞增生，干擾老年斑形成，因此提出用NSAID來延緩AD的發展或預防其發生。

2.5 防止Aβ形成低聚體或者增強其從大腦中清除

防止Aβ形成低聚體或者增強Aβ從大腦中清除Aβ1～42從產生到凝集的過程中，在不同的階段有不同的致病作用[5]，剛產生的可溶性寡聚體毒性最強，所以防止其形成低聚體或者增強它從大腦中清除是最有效的辦法。

3 結語

隨著經濟的快速發展和人口老齡化日益加劇，AD的治療已經成為當今社會的一項重大課題。相關Aβ的研究，給AD的預防和治療帶來新的曙光，進一步深入研究二者之間的關系是有意義的。雖然已經做出了很多努力，但是尚未取得令人滿意的效果。很多研究仍在繼續探尋著治療的方案，有些研究還不能應用于臨床治療，但已為治療提供了全新的觀念和方向。

[1]Lacor PN，Buniel MC，Furlow PW，et al.Abeta oligomer—induced aberrations in synapse composition，shape，and density provide a molecular basis for loss of connectivity in Alzheimer’s disease[J].Neuroscience，2007；27：796～807.

[2] Lu DC，Soriano S，Bredesen DE，et al.Caspase cleavage of the amyloid precursor protein modulates amyloid beta—protein toxicity[J].Neurochemistry，2003；87(3)：733～41.

[3] Sastrc M，Dewachter I，Rossner S，et al. Nonsteroidal anti—inflammatory drugs repress betasecretase gene promoteractivity by the activation of PPAR gamma[J].Proc Nail Acad Sci USA，2006；103:443～8.

[4] Valerio A，Boroni F，Benarese M，et al.NF-kapppaB pathway：a target for preventing betaamyloid (Abeta)-induced and neuroal damage Abeta42 production[J].Eur J Neurosci，2006；23(7)：1711～20.

[5] Hoozemans JJ，Chafekar SM，Baas F，et al.Always around，never the same：pathways of amyloid beta induced neurodegeneration throughout the pathogenic cascade of Alzheimer’s disease[J].Curr Med Chem，2006；13(22)：2599～605.

10.3969/j.issn.1001-8972.2012.08.105