我國臨床試驗生物統計學指導原則與國際ICH E9比較研究

姚 晨 黃 欽 楊志敏

《ICH Harmonised Tripartite Guideline Statistical Principles Clinical Trails E9》(以下簡稱“ICH E9”)是在人用藥品注冊技術要求國際協調會議的贊助下制定，目的從統計學原理和方法出發，向申辦者和專家提供建議，以便有助于為申請新藥入市而作的臨床試驗的分析和結論得到公認。現主要用于歐盟、日本及美國管理當局的藥品審批中。

《化學藥物和生物制品臨床試驗的生物統計學技術指導原則》(以下簡稱“國內指導原則”)于2005年3月頒布，由國家食品藥品監督管理局參考ICH E9，結合我國臨床試驗現實狀況制定，目的在于向國內臨床試驗提供統計學方法的指導。自其頒布以來，對我國新藥臨床試驗的發展起到了極大的促進作用。

伴隨著我國藥物研發水平的不斷提高，國內指導原則有待進行優化調整，以適應我國臨床試驗的發展。本文旨在將國內指導原則與ICH E9進行對比，列出其主要異同點，為今后國內指導原則的修訂提供參考。

研究方法

以ICH E9為基礎，逐個條目對比國內指導原則與其差別，分析對國內指導原則的修改方向及必要性。

研究結果

1．概述部分

在概述部分中，兩指導原則對各自制定的背景和目的進行了描述，它們均關注以藥物研發后期的確證性臨床試驗為主的基本要求和統計學原理。在ICH E9中，還特別提出了統計師在臨床試驗中的重要性，要求由合格的、有經驗的統計師來保證統計原則的合理應用。而國內指導原則中并沒有將統計師參與的重要性加入進來，隨著國內創新藥物的不斷增多，為了更加科學合理的設計試驗和解釋結果，有必要在指導原則中提出要求統計師參與到臨床試驗的設計、實施及結果分析中。

2．整個臨床試驗的基本考慮

在臨床試驗開始之前，首先應有明確的試驗計劃，在計劃中說明試驗的目的及其設計、實施和擬采用的分析方法，以上內容在兩方案中均有所提及。除此，ICH E9中針對同一藥物的系列探索性試驗，要求各試驗中對醫學術語、主要指標的定義及方案偏離的處理等均一致。在國內指導原則中有必要說明，對多個試驗結果的總結或meta分析等的結果比單個試驗結果往往能提供更多的信息，從而強調對于醫學術語、主要指標選擇的規范化問題。

臨床試驗根據試驗目的不同，分為確證性試驗和探索性試驗，兩指導原則對兩類試驗的定義、目的和意義描述相同。此外，ICH E9提出了確證性試驗中的一些注意事項，如應嚴格遵守方案和標準化流程操作，對不可避免的更改應進行解釋和記錄;統計學問題應在方案中確定;要求確證性試驗能夠明確回答有效性和安全性的問題，對確證性試驗而言，其能夠回答的問題個數是有限的，并應解釋其結論的推廣性如何;在確證性試驗中，亦會有探索性的試驗結果，此時，應將確證性試驗和探索性試驗的結果進行區分。

ICH E9對于臨床試驗的受試人群提出以下建議，在研發的早期階段，由于想看到受試藥品的特定臨床效果，通常在一個較小的病人亞組內進行試驗，而到了后期的確證性試驗中，則應使受試人群盡量的接近最終藥品應用的目標人群。此時，則應適當地放松入選和排除標準。盡管由于地理、時間等因素的影響，沒有任何一個試驗能夠完全地反映其在上市后應用中的表現，但是，在試驗中應盡可能地降低這些因素的影響。

觀察指標是一些能夠反映臨床試驗中藥物有效性和安全性的觀察項目，通常分為主要指標和次要指標。國內外指導原則對主要指標的選擇及應用原則等有相同的要求，除此，ICH E9中要求在方案中說明主要指標的定義及選擇的理由。當主要指標有多種測量方法時，應在方案中確定本研究中選擇的方法，并解釋其合理性。在揭盲后，不得更改主要指標。當研究中有多個主要指標時，國內指導原則和ICH E9中均提到了要控制Ⅰ類錯誤，并需在方案中明確控制方法。ICH E9中要求說明多個主要指標如何解釋，在評價Ⅰ類錯誤時要考慮多個主要指標之間的內部關聯程度。除單獨應用多個指標作為主要指標外，有時會選擇將多個指標組合為一個復合指標。在ICH E9中指出，應用復合指標時不會引起Ⅰ類錯誤，無需調整檢驗水準。但在方案中需要明確獲得復合指標的方法，并解釋其意義。在應用等級量表作為主要指標時，則需要考慮量表的內容效度、評價者內效度和評價者間效度，也要評價其發現病情變化的能力。臨床試驗中還會用到的一種評價指標為全局評價指標，其是將客觀指標和研究者對受試者療效的整體印象有機結合的指標，通常為有序等級指標。ICH E9中提出，當應用全局評價指標時，要事先明確以下幾點:(1)量表與試驗主要目的間的關系;(2)量表的信度和效度;(3)如何應用收集的數據將患者分配到相應類別;(4)如有缺失項將如何處理。由于全局評價指標有可能使不同的風險利益模式的藥物獲得同樣的評價，不建議將其作為主要指標應用，即使應用，亦應將其他有效性或安全性指標作為輔助主要指標。當臨床效果不能直接測定時，可選擇替代指標評價，但ICH E9中提醒，替代指標有時可能不能真正代表臨床結果，不能提供全面信息或反映臨床有效性。

臨床試驗中，為控制各類偏倚的產生，會應用盲法和隨機化技術。在盲法部分，兩原則中對其定義、意義、種類及應用中應注意的問題進行了介紹，并說明了破盲中應注意的問題。同時，國內指導原則對安慰劑、雙模擬技術、膠囊技術、藥物編盲與盲底保存、應急信件與緊急揭盲、揭盲規定等實際操作相關概念進行了詳細說明。ICH E9中提到了在開放性試驗或單盲試驗中，應考慮采用動態隨機化等方法來避免研究者人為選擇試驗組別帶來的偏倚。

對于隨機化，兩原則對其意義、隨機表、區組設計的相關要求、分層隨機化、應保密的內容等進行了介紹。除此，ICH E9建議對一些重要的、影響疾病預后的因素進行分層(比如疾病嚴重程度、年齡或者性別等)，但是最好不要對兩個或者兩個以上的因素同時分層，因為這樣反而會增加試驗的實施難度。在方案中，應說明緊急破盲文件及破盲患者的后續處理和評價等問題。

3．試驗設計的基本考慮

試驗設計的類型主要有平行組設計、交叉設計及析因設計。除平行組設計的定義和應用，ICH E9中說明了平行組設計中同樣要注意協變量、重復測量、交互作用、方案偏離、脫落和退出的問題。國內指導原則中說明了陽性、陰性對照藥的選擇。對于交叉設計，除最基本的2*2設計，ICH E9中還提到可擴展為N(＞2)個時間段內接受N種不同的處理。在應用中，應對藥物特性有充分的了解，以確定沒有延滯效應;交叉設計中的脫落會使統計分析和結果解釋變得復雜。交叉設計最適合用于同一藥物不同劑型的生物等效性研究中，當評價兩種確定無交互作用的藥物的作用時，應用交叉設計可節約樣本量。國內指導原則中建議在數據分析時應檢測延滯效應是否存在。由于脫落帶來的復雜問題，國內指導原則中強調要盡量避免受試者的失訪。對于析因設計，兩指導原則介紹了設計方式、用途及樣本量的考慮。

為提高臨床試驗效率，通常會采用多中心臨床試驗。對于應用多中心試驗的原因及實施過程中的標準化等問題兩原則中有相同的描述。ICH E9中還說明在多中心試驗中，應避免各中心間數量有較大的差距;應明確中心的定義;需在方案中描述效果評價采用的統計模型及檢驗方法，說明是否考慮治療和中心間的交互作用;當中心較多時，應通過圖表或假設檢驗等方法對異質性進行探索，異質性的存在對統計影響重大。國內指導原則中提出要避免各中心實驗室檢查結果的差距過大的情況，必要時應采用中心實驗室。

臨床試驗結果的評價中，主要的比較類型有優效性檢驗、等效性檢驗、非劣效性檢驗及劑量反應關系檢驗。在優效性試驗中，ICH E9中提出了當疾病較嚴重并有有效治療手段時，采用安慰劑對照是不合適的。

等效性試驗與非劣效性試驗中，需要確定等效性和非劣效性界值，該界值應不超過臨床上能接受的最大差別范圍，需要由主要研究者在臨床上認可，而不能依賴于統計人員。ICH E9中提到在等效性或非劣效性試驗中加入一個安慰劑組，這樣在一個試驗中可達到多個試驗目的，如，可以同時建立與安慰劑的優效性比較，證實試驗設計的有效性，并評價與陽性對照藥有效性及安全性的相似程度。在等效性試驗中，由于試驗設計的缺陷或試驗的執行都可以使結果更傾向于無效結論，所以在試驗的操作中應尤為注意，避免出現入選標準偏離、不依從、退出、失訪、缺失以及其他方案偏離的情況。如果試驗采用陽性對照，那么新的臨床試驗的主要特征(如主要指標、陽性對照藥劑量、入選標準等)應與證明該陽性對照藥有效的試驗特征相同，同時，要考慮醫學和統計學實踐技術的發展。在等效性試驗中，由于進行了兩次假設檢驗，因此，要考慮對Ⅰ類錯誤的控制。在等效性檢驗或非劣效性檢驗中，通過說明受試藥物與陽性對照藥物差別不顯著來得出等效或非劣效結論是不合理的。此外，不同分析集也會對結果產生影響，當使用全分析集時，結論更傾向于等效。

ICH E9中除介紹了優效性、非劣效及等效性檢驗外，還提到了用于反映劑量反應關系的試驗，通常劑量反應試驗有以下用途:療效的確定;探索劑量反應曲線的形狀及位置;估計合適的起始劑量;個體劑量調整最優方案的確定;確定有效的最大劑量。劑量反應試驗的假設檢驗應按劑量順序設計或針對劑量反應曲線形狀考慮回答特定問題，如單調性。應在方案中給出計劃統計步驟的細節。

當采用期中分析時，通常采用成組序貫設計。ICH E9對統計中的一些原則性問題進行了描述，如統計方法需要在揭盲前確定;需要由獨立數據監查委員會(IDMC)執行等。在國內指導原則中介紹了成組序貫設計適宜應用的條件以及該試驗類型對Ⅰ類錯誤的影響。

樣本量的估計是試驗設計中的重要問題，兩原則中都提到了應在方案中說明計算方法、計算過程、計算中用到的估計值以及其確定依據。此外，ICH E9中還提到樣本量的計算除根據研究主要指標確定外，有時還會根據安全性指標或需要更大樣本量的重要次要指標確定，此時，應對確定方法進行解釋。在分析中，如果應用全分析集，則需要考慮全分析集分析對結果的稀釋作用。在成組序貫設計中，試驗前無法確定樣本量，應在方案中詳細說明停止原則。當研究進行中發現事件發生率低于預期的發生率或變異大于預期時，在揭盲前可以對樣本量進行重新估計。

對于試驗數據的采集，應符合《藥物臨床試驗質量管理規范》(GCP)的規定，尤其是及時的數據記錄、錯誤更正、補遺等。這在兩個原則中都有介紹，ICH E9中還提到試驗前應確定數據采集的形式及采集的內容，采集過程嚴格按照方案執行。采集中應多關注于分析計劃有關的內容，也包括用于確定依從性或方案偏離的信息。

4．試驗進行中的考慮

兩指導原則中均提到了對試驗的監查，在國內指導原則中介紹了原始記錄的核對、方案遵循情況的監查等。ICH E9中將數據監查分為整體質量的監查和包括通過揭盲，對兩組可比性等情況的檢查(如期中分析)。兩類監查在形式、內容、負責人及Ⅰ類錯誤上均有所區別，考察原則亦不同。

對于臨床試驗納入受試者的依據——入選排除標準，一般在臨床試驗開始前已確定，但ICH E9中說明當出現以下問題時可進行更改，在長期試驗中，來自試驗以外的知識或期中分析的結果將支持入組標準的改變;監查員發現了入組標準的偏離等情況。更改入選排除標準后應同時考慮對統計學結果的影響，如調整樣本量、修改分析方案等。在國內指導原則中也提到在不揭盲的前提下可對其進行更改，但未說明應考慮對其他統計學相關問題的影響。

對于一些入組周期較長的臨床試驗，ICH E9中要求對入組率進行監查，如發現低于預計水平，應查找原因并采取修正措施，以保證試驗效力、避免出現選擇性入選及其他質量問題;在多中心試驗中，在每個中心都應該考慮這些問題。在國內指導原則中沒有提到。

兩指導原則中都指出，在試驗進行中可以對樣本量進行重新估計，但需將更改記錄在方案修訂案中。ICH E9中還要求在方案中寫明用于保持盲態的操作步驟，以及解釋調整樣本量對Ⅰ類錯誤和可信區間寬度的影響。

對于期中分析，在兩指導原則中對其定義、應用的設計類型、執行人員及執行情況等基本問題均有所闡述。此外，ICH E9還對期中分析中的以下問題進行了說明:對于為證明有效性而中止試驗的情況比為安全性而中止試驗需要更多的證據;應充分考慮早期停止試驗對分析的潛在影響;考慮多個試驗終點帶來的多重比較的問題;方案偏離對試驗結果有效性的影響;期中分析過程應保證能夠控制整體的Ⅰ類錯誤;期中分析應由獨立的數據監查委員會(IDMC)執行，要明確委員會的職責;若數據的比較由申辦方承擔，應保證結果的真實性和保密性;申辦方要保證內部監查委員會遵循標準化流程，并對期中分析的過程和結果進行記錄;盡量避免計劃外的期中分析，如做過，應在臨床研究報告中說明必要性及破盲程度，提供對潛在偏倚的評估及對結果解釋的影響。

期中分析需委托獨立數據監查委員會執行，在ICH E9中對其相關概念、職責、建立的目的以及組成人員進行了闡述，并要求在標準化流程中明確人員的權限。而在國內指導原則中尚未對相關概念進行描述。隨著國內臨床試驗設計的發展，有必要在國內指導原則中加入相關內容，以使國內此類項目的開展有所參考。數據管理的相關概念和原則未在ICH E9中進行介紹，國內指導原則中詳細說明了數據從產生到數據傳遞、錄入、核查中的相應概念和操作規范。

5．數據分析中的考慮

兩指導原則中均說明，在方案設計時，對統計分析應有所考慮，包括統計分析計劃書的內容，如主要指標、次要指標及除此以外其他數據的分析過程，在第一次揭盲前，可以對這些進行核查和更新，但是在揭盲后不能做改動。在ICH E9中提到所做的更改應記錄在方案修訂案中，分析過程中只有在方案和方案修訂案中提到的統計內容才作為確證性部分;并且對確證性和探索性的分析應進行區別。在臨床研究報告中的統計部分應清晰描述統計分析方法及方法確定的時間。

在統計分析中，應對所有患者劃分分析數據集，劃分的主要原則是使偏倚達到最小和控制Ⅰ類錯誤。ICH E9中還要求在方案中提出對可能出現的方案偏離、脫落等問題的處理，說明對患者可能出現的情況的分析方法;在盲審時也可針對已經出現的方案偏離情況提出相應的分析策略;所有的方案偏離最終都要在研究報告中進行詳細記錄并估計潛在的影響。

有效性分析數據集主要分為全分析集和符合方案集。全分析集(FAS)是指盡可能接近符合意向性分析原則的理想的受試者集，是以最少的和合理的方法剔除受試者后得出的。在選擇全分析集進行統計分析時，對主要指標缺失值的估計，國內指導原則提出可以采用最接近的一次觀察值進行結轉，在ICH E9中還提到可以事先確定一些派算方法對缺失的主要指標進行填補。在ICH E9中列舉了受試者在哪些情況下應被全分析集剔除，以及各種情況造成的剔除對于研究結果的影響，未剔除的不完整數據的處理方法。符合方案集(PPS)是全分析集的一個子集，進入該數據集的受試者對方案更具依從性，該數據集分析的結果能夠顯示藥物按方案使用的效果。在應用時，應在揭盲前以文件的形式寫明未進入該數據集的病例情況及排除理由。在此之外，ICH E9中要求對導致受試者不能進入符合方案集的問題及其他方案偏離的情況進行確認和總結，了解各種方案偏離發生的頻率及治療持續的時間。ICH E9中還提出，符合方案集的假設檢驗和效應估計結果可能更為保守，受試者未能遵守方案可能是因為藥物的一些不良結果，而這類偏倚，有時將可能很大。對于全分析集和符合方案集兩類有效性分析數據集，在ICH E9和國內指導原則中均對其應用原則和結果解釋進行了說明。ICH E9中根據不同試驗設計，對數據集的特點進行了分析。在優效性試驗中，全分析集的結果較符合方案集更保守，而在非劣效或等效性試驗中，全分析集的結果則不保守，應對其結果進行仔細的考慮。

對于數據完整性的重要性，在兩原則中都有所強調，但在實際操作中，卻不可避免出現缺失情況。在國內指導原則中要求病例報告表中的基本數據，如性別、出生日期、入組日期和各種觀察日期不得缺失。ICH E9中則從方案的角度出發，首先應在方案中提出預防缺失數據產生的措施;其次，應在方案中給出對于缺失數據的處理方法;最后，在缺失出現較多時，建議對缺失數據的處理方法進行敏感性分析。

在數據分析前，有時需對關鍵變量進行數據變換，此類變換原則應在試驗設計階段確定并在方案中說明計算方法和應用理由，此類變換原則多基于既往的類似研究。在ICH E9中指出，對于一些衍生變量，如與基線相比的變化、曲線下面積等變量，與數據變換是同樣的應用原則。

參數估計、可信區間和假設檢驗是統計分析的重要部分，兩原則中要求在方案中說明以下問題:待檢驗的假設、待估計的處理效應、統計分析方法和所涉及的統計模型;處理效應的估計應給出可信區間，并說明估計方法;說明假設檢驗所采用的是單側還是雙側，如采用單側，應說明理由。此外，ICH E9中建議在單側檢驗中的α設置為雙側檢驗的一半，使檢驗結果和雙側檢驗置信區間的結果一致;選擇的統計模型應能反映醫學和統計知識的現狀，應能說明全部效應，選擇統計方法時應考慮主要指標和次要指標的分布;主要指標的主要分析應與其他分析相區別，統計分析計劃中應包括除主要指標和次要指標外的其他指標的分析方法;建模中考慮藥理參數、用藥依從性等因素以得到實際有效性;應明確模型的假設，描述結論的局限性。

當觀察指標進行了多重比較或研究中進行了期中分析時，則應對檢驗水準和可信水平進行相應的調整，以避免擴大Ⅰ類錯誤。這一點，在兩個指導原則中都有所強調。ICH E9中認為，盡管有針對Ⅰ類錯誤增大的解決辦法，在研究設計中還是應盡量避免多重比較，可考慮確定關鍵的主要指標或應用一個能反映綜合情況的指標等方法。在方案中應說明對多重比較問題的處理方法和對其的調整方法和步驟。這些所有相關問題也均應在統計分析計劃中有所體現。

在對試驗藥物效果的評估中，常有其他因素的影響，如多中心及患者的基線情況;在試驗前就應識別出此類變量，并考慮如何分析以提高精度。國內指導原則中指出，在多中心臨床試驗中，如果中心間處理效應是齊性的，對主要指標的分析如采用一個考慮到中心間差異的統計模型來研究處理的主效應時，不應包含中心與處理的交互作用項。如中心間處理效應是非齊性的，則對處理效應的解釋將很復雜。在ICH E9中首先要求試驗中進行的所有協變量分析或亞組分析都應在方案中有所計劃;在試驗中用作分層的因素，在分析中應給予合適的處理;當不能確定某因素是否需要調整時，通常要看未調整的分析結果，而將調整的分析結果作為輔助結果;一些在隨機化后發現的協變量不能再作為主要分析進行協變量分析，因為這種效應可能受不同處理組影響;除一些在研究前已計劃好的協變量分析或亞組分析，通常該部分分析的結論均作為探索性分析的結論，對其結果解釋應謹慎。

臨床試驗的數據管理(包括數據錄入、存儲、確認、更正、檢索)及統計分析過程需依賴可靠的方法和軟件。因此，用于數據管理和統計分析的計算機軟件必須可靠，并提供相應的測試文檔來保證結果的可靠。

6．安全性和耐受性評價

臨床試驗中的安全性評價在不同的試驗階段有不同的特點，在試驗早期，該類評價主要是探索性的，只能發現常見的不良反應;在后期，一般可通過較大的樣本進一步了解藥物的安全性。后期的對照試驗是一個重要的以無偏倚的方式探索任何新的潛在的藥物不良反應的方法。也需要像評價有效性一樣設計試驗來說明藥物的安全性和耐受性。對于安全性和耐受性的評價方法，通常有賴于一系列因素，包括密切相關的藥物不良反應，以及一些早期臨床研究的信息等等。安全性和耐受性評價的主體是實驗室檢查和不良事件的記錄。在ICH E9中還說明嚴重不良事件和因不良事件導致的中斷治療特別重要，尤其對于注冊藥物來說。另外，為方便不同臨床試驗結果的合并，對安全性指標最好能夠使用一致的收集和評價方法。

ICH E9中說明，安全性評價中應包括那些至少接觸過一次試驗藥物的受試者。對于收集的安全性和耐受性變量，兩原則中都認為應盡量全面的收集患者信息，包括不良事件類型、嚴重性、發生時間和持續時間。此外，ICH E9中還提出了對于一些特殊亞組所需要的一些額外的分析，如女性組、老年組、嚴重疾病組或者有相同的合并治療的受試者。

對于安全性變量的定義、不良事件的報告方法、實驗室指標的正常值范圍、毒性等級的評價等問題在ICH E9和國內指導原則中均有相似的描述。在ICH E9中提到了不良事件發生率計算應考慮的問題，如考察的為暴露個數還是暴露程度，計算的目的是估計風險還是不同組間的比較，均應在方案中進行規定，尤其在一些長期的研究和預期死亡率及脫落率較高的研究中更應注意。當對安全性的評價有背景噪音影響時，則需要考慮在不同不良事件的風險估計中如何解釋背景噪音。并且應在試驗前確定對噪音的處理方法，需在方案中寫明。

在大多數的試驗中，對安全性與耐受性的評價常采用描述性統計方法對數據進行分析，必要時輔以可信區間以利于說明。除了描述性統計外，ICH E9中提出可以通過應用圖形來展示不良事件在組間和組內的發生情況。有些時候可通過計算P值來共同評價處理效應，也可為后續研究提供指示作用，如對實驗室指標，也可以按計量或計數指標的統計原則進行分析。但對安全分析的假設檢驗應重點關注Ⅱ類錯誤，對于試驗中得出的與對照組或安慰劑組無統計學差異的結論應謹慎對待，因為此時的結果很可能是由樣本量小帶來的。對于一些處于探索階段的藥物，可以對多個連續的試驗從整體上對藥物安全性和耐受性的特征進行總結，但這種總結的有用性依賴于單個臨床試驗的高質量。

7．報告

當臨床試驗結束，數據收集完畢準備進行初步檢查時，則應按預期計劃進行盲態審核。兩指導原則都指出，此時應確定每個病例所屬分析數據集、極端值的定義、檢查數據變換等。此外，ICH E9中提出在盲審中應確定的問題還包括對統計方法應用的重新考慮、統計分析計劃的確定、對偏離計劃的解釋、病人被排除全人群分析集的原因、對失訪者及退出者的描述性分析、對揭盲后額外分析的區別和對基線不均衡的解釋等。此時所做的決定應在報告中描述，并且應與揭盲后所做的統計決定相區別。國內指導原則中指出，參與盲態審核的人員包括主要研究者、藥品注冊申請人、試驗統計學專業人員和數據管理員;而ICH E9中僅要求參與人員不是已經知道盲底的人。

ICH E9中還提到可以用合適的圖表清晰展示主要指標和次要指標以及關鍵診斷和人口學變量。強調少做未曾計劃的分析，這些分析往往是在藥物療效被其他因素影響時才進行。詳細列出患者的數據集劃分情況;所有進入試驗的受試者信息均應在報告中有所體現，如被排除于某分析集外，應說明理由;揭盲后確定的統計分析應與方案中既定分析嚴格區別;亞組分析往往想要確定在某亞組人群中療效更好，這樣的做法往往存在過度解釋的風險。統計學上的判斷最終應與臨床試驗的結果解釋與呈現有關;統計師應作為臨床研究報告團隊中的一員，臨床報告需要由其批準。

國內指導原則主要介紹了統計分析報告中應體現的內容，并針對T檢驗，方差分析及交叉設計中注意的問題進行了說明;介紹了安全性分析中應呈現的統計結果。

除了統計分析報告，ICH E9中建議對臨床數據庫進行總結，當藥品要在臨床上市時，應提供一份對藥品安全性和有效性的證據的匯總，其中應包括所有報告過的臨床試驗。通常，也要有結果在統計學上的合并。其中，也介紹了應進行統計學合并的信息，應注意的問題及為方便合并在設計試驗時應做的考慮。介紹了在有效性指標和安全性指標合并中應注意的問題。

討 論

通過將ICH E9和我國食品藥品監督管理局制定的《化學藥物和生物制品臨床試驗的生物統計學技術指導原則》對比發現，在結構上，兩原則均從對試驗的整體考慮開始介紹到試驗的設計、實施及最終的統計分析與報告。在內容上，兩原則均對試驗操作過程中可能對統計學產生影響的操作提出了相應規定，但ICH E9對所述問題進行了細化，較為全面的考慮了多種可能性并提出指導意見，其對實踐的指導意義更大。

對于臨床試驗各階段出現的可能影響統計學結果的情況，ICH E9中充分強調了需要事先確定處理辦法，并在方案中寫明，這對試驗結果的科學性和客觀性至關重要，因此，在國內指導原則的修訂中，有必要要求在方案設計階段充分考慮并說明可能遇到的問題及解決方法。在統計方案設計階段，應要求有統計師的參與。

鑒于國內指導原則頒布時國內臨床試驗發展水平所限，國內指導原則中并未涉及獨立數據監查委員會、動態隨機化及對多個相似試驗結果合并的考慮，在國內指導原則的更新修訂中，可考慮加入以上內容。

為驗證臨床藥物及器械的有效性與安全性，統計學在試驗設計和分析中都充當著重要的角色，因此，對《化學藥物和生物制品臨床試驗的生物統計學技術指導原則》的修訂與完善，對于促進國內新藥研發水平的不斷提高有重要意義。

1．ICH Harmonised Tripartite Guideline．Statistical principles for clinical trials．http://www．ich．org/pdfICH/e9．pdf，1998．

2．《化學藥物和生物制品臨床試驗的生物統計學技術指導原則》課題研究組．化學藥物和生物制品臨床試驗的生物統計學技術指導原則．http://www．sda．gov．cn/gsz05106/10．pdf，2005．