良性前列腺增生癥與高血壓關系的研究進展

曾小芳 屈曉冰 趙曉昆 (中南大學湘雅二醫院老年病科，湖南 長沙 400)

良性前列腺增生癥(BPH)引起中老年男性排尿障礙，主要表現為組織學上的前列腺間質和腺體的增生、解剖學上的前列腺增大、臨床癥狀以下尿路癥狀及尿動力學上的膀胱出口梗阻為主〔1〕。臨床流行病學調查顯示60歲以上人群中約有25%同時患有 BPH 和高血壓〔2〕。最近研究表明〔3～6〕，BPH 與高血壓常合并存在，兩者之間存在顯著相關性，提出高血壓是BPH發生發展的危險因素之一。這兩種疾病之間可能通過共同的自主神經調節、血管損傷等機制而相互影響。但BPH與高血壓的關系也存在爭議，現就兩種疾病之間的關系和病因機制研究動態作一綜述。

1 高血壓對BPH進展的影響

高血壓對BPH的發生發展有促進作用。Nicolas等〔3〕調查結果顯示高血壓人群國際前列腺癥狀評分(international prostate symptom score，IPSS)＞7所占比例為41.3%，顯著高于非高血壓人群比例22.7%。Michel等〔4〕在對9 857名BPH患者的前列腺增生癥狀的嚴重程度進行單變量分析時，發現高血壓對IPSS、最大尿流率的影響較年齡對這兩個指標的影響更大;發現年齡每增長1歲，高血壓患病風險上升5.3%，IPSS每增加1分，高血壓患病風險上升5.0%;并且前列腺增生癥狀的嚴重程度隨著服用降壓藥的數目增多而加重。

收縮壓、舒張壓對BPH影響有區別。有學者認為BPH癥狀主要與舒張壓相關。張乾馳等〔5〕發現高收縮壓對梗阻癥狀中的間斷排尿有明顯的影響，而高舒張壓對IPSS評分、尿線變細和排尿用力有明顯的影響;高舒張壓與前列腺增生的梗阻癥狀相關OR值為1.127。提示高舒張壓狀態與BPH梗阻癥狀程度相關。郭利君等〔6〕的研究結果顯示BPH合并高血壓組患者的平均手術年齡以及血尿發生率明顯大于單純BPH組;在BPH合并高血壓組中，平均舒張壓≥90 mmHg組患者的發病年齡及接受手術治療的年齡明顯比平均舒張壓＜90 mmHg組提前;與單純BPH組的各項臨床指標相比，BPH合并高血壓組中10年以上高血壓史患者的BPH發病年齡明顯提前;高血壓史超過20年時尿潴留發生次數明顯增加，血尿發生率明顯升高，前列腺容積明顯增大;BPH合并高血壓患者的前列腺容積與高血壓病史呈顯著正相關。說明長期高血壓尤其是高舒張壓狀態能夠促進BPH的發生以及臨床進展。

高血壓的控制與改善可以減輕下尿路癥狀，有研究〔7〕通過對193例中老年男性高血壓患者服用長效二氫吡啶類L型鈣離子通道阻滯劑氨氯地平進行觀察，發現在中老年男性高血壓人群中，在降壓治療的同時也伴隨著IPSS評分的顯著改善。基線血壓水平越高，經過降壓治療后IPSS評分改善越明顯。從而認為在中老年男性高血壓人群中，控制血壓有利于預防和減輕BPH的癥狀。

2 BPH合并高血壓的病因機制

現已明確，影響BPH發病的兩個主要因素是年齡和睪丸功能，但其病因仍然未完全清楚，越來越多的研究表明高血壓能通過一定的途徑對BPH的發生產生影響。動物實驗的研究結果〔8〕顯示自發性高血壓大鼠(SHR)存在嚴重腺瘤狀自發性前列腺增生，其特征為腺上皮細胞乳頭狀堆積生長，伴隨前列腺間質中纖維細胞和平滑肌細胞輕度增生，還發現前列腺動脈增厚和輕度的慢性炎性滲出，而(Wistar-Kyoto)大鼠沒有這些特征。表明SHR可以作為伴隨年齡增長自發性產生BPH的動物模型，推測過度活躍的神經內分泌系統是導致BPH的主要原因。有研究也顯示〔9〕SHR存在腹側前列腺的自發性增生。這一動物模型有助于研究高血壓和BPH之間作用機制。

2.1 自主神經系統的作用 自主神經系統活性可能對BPH及下尿路癥狀(LUTS)有重要作用。交感神經系統活性亢進，血漿兒茶酚胺濃度升高，阻力小動脈收縮增強是高血壓的主要發病機制之一;而自主神經系統過度活躍也是導致前列腺增生、膀胱順應性低下的原因之一;BPH也有繼發引起自主神經系統興奮性增加的作用。McVary等〔10〕認為自主神經的過度活動與前列腺的增長有關，且與BPH患者LUTS程度存在定量關系，血清去甲腎上腺素濃度與前列腺體積呈正相關。生理應激因素能使交感神經系統和下丘腦-垂體-腎上腺素軸產生相關的應答反應。動物實驗研究顯示〔11〕對大鼠進行14 d的慢性應激刺激后，觀察到大鼠腹側前列腺的血流減少和血漿皮質醇增加，前列腺腹側葉上皮細胞顯著增生;而且大鼠交感神經切除術后，應激刺激對前列腺不能產生以上影響;將支配前列腺的交感神經切斷會導致腺泡萎縮，腺體分泌功能減退。給大鼠注射苯腎上腺素可誘導其產生不典型的前列腺增生〔12〕。

除動物實驗外，還有以BPH患者為研究對象的實驗表明〔13〕:在實驗室應激刺激下，BPH患者產生的生理反應與BPH疾病的客觀參數如前列腺總體積、殘余尿量、前列腺移行帶體積，主觀參數如LUTS、IPSS等有關;從而間接證明了交感神經系統與BPH發生發展有關。也有學者〔14，15〕認為副交感神經的活性降低與LUTS有關，發現乙酰膽堿類毒蕈堿的受體在前列腺和膀胱有分布，毒蕈堿受體產生副交感神經興奮效應，且抗毒蕈堿藥物對改善刺激性的LUTS有效。但也有研究顯示嚴重LUTS患者和輕度LUTS或無LUTS患者的自主神經篩選試驗結果沒有顯著的不同，這表明自主神經系統的高度緊張或過度反應即腎上腺素高釋放狀態與嚴重LUTS無關。說明自主神經系統與BPH的關系未完全明確〔16〕。

2.2 腎素血管緊張素系統(RAS作用)RAS在正常的生理過程和心血管、腎臟、前列腺及其他器官疾病過程中起重要作用。一般認為RAS是調節血壓和體液平衡的內分泌系統，也是導致BPH和高血壓之間相互聯系的重要機制。血管緊張素轉換酶(ACE)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)及其受體是RAS重要組成部分，與高血壓的發生發展密切相關。許多組織中存在局部RAS，前列腺組織中的RAS過度活躍與BPH病理生理相關，過度活躍的RAS可能刺激細胞生長，提高平滑肌的緊張度，從而影響BPH動態和靜態過程。

ACE能使擴張血管的激素水平降低，促進AngⅡ生成。Sierra等〔17〕認為前列腺能合成ACE，ACE在前列腺上皮細胞有表達，BPH患者ACE基因有關的蛋白含量和mRNA的表達水平較正常人高;而且ACE的基因多態性與BPH有關，ACE I/D基因的D等位基因是BPH的風險因子。但也有的研究顯示〔18〕ACE的基因多態性與 BPH的 LUTS無關，可能不涉及BPH的發展，至少不能獨立影響BPH的病理生理過程。

AngⅡ能有效收縮血管，其生物活性至少受兩種受體亞型的調節，即血管緊張素Ⅱ受體-1(AT-1)和AT-2。在前列腺中AT-1是AngⅡ的主要受體。羅能欽等〔19〕認為在前列腺組織中AngⅡ主要分布于腺上皮細胞，AT-1主要分布于前列腺間質和血管內皮細胞;高血壓合并BPH組AngⅡ表達高于單純BPH組，而AT-1受體表達則顯著低于單純BPH組，提示AngⅡ可能參與BPH發生發展。Wennemuth等〔20〕在實驗中，對人類前列腺間質細胞進行原代培養，在細胞培養液中加入一定濃度梯度的外源性AngⅡ，2 d后觀察到細胞增殖更活躍，從而認為AngⅡ能促進體外前列腺間質細胞的有絲分裂，并且發現AngⅡ受體拮抗劑氯沙坦可阻斷這種促進作用。

2.3 血管內皮生長因子(VEGF)的作用 VEGF是一種特異性作用于血管內皮細胞的強有力的多功能細胞因子，能刺激血管內皮細胞分裂增殖、增生、轉移、增加血管通透性并促使新血管的發生和生長，在血管病變和與血管生成有關疾病的研究中有重要意義。另外，VEGF的表達也受睪酮水平的正向調節〔21〕。血管內皮細胞增殖可以導致血管新生。前列腺組織中VEGF的表達升高可以誘導血管新生而促進BPH進展。Weingartner等〔21〕的研究結果表明，BPH患者尿中VEGF及堿性成纖維細胞生長因子含量較正常人高。有學者〔22〕發現內皮素-1受體在前列腺間質表達豐富，VEGF抑制內皮素-1的分泌，可以引起細胞的分裂增殖，同時具有抗凋亡的作用，符合BPH的病理變化。

一般認為前列腺腺上皮細胞的生長和功能受內分泌、旁分泌、自分泌和神經系統因素的影響。然而Matityahou等〔9〕認為前列腺增生主要原因與細胞基因有關，前列腺腺上皮細胞的生長和對刺激的應答反應很可能與細胞的內在遺傳因素有關;其研究顯示，在體內和體外原代培養條件下前列腺上皮細胞都出現了較高增生率，表明在不依賴局部因素、神經系統、內分泌調節的體外培養條件下，SHR前列腺上皮細胞存在過度增生的特征，推測可能與細胞內在基因調節有關。總之，高血壓促進BPH發生發展的機制尚未完全明確，還待進一步研究。

3 BPH合并高血壓的藥物治療

3.1 α1腎上腺素受體阻滯劑 是目前治療BPH及由其引起LUTS的首選藥物，亦可用于治療高血壓。此阻滯劑通過阻滯分布在前列腺和膀胱頸平滑肌的α1腎上腺素受體，使膀胱頸、前列腺、前列腺包膜平滑肌松弛，尿道和膀胱阻力減小，從而緩解膀胱頸出口動力性梗阻的作用。有文獻報道〔23〕α1腎上腺素受體拮抗劑除了能松弛前列腺平滑肌的張力，還能夠抑制前列腺間質細胞增殖和誘導細胞凋亡，從而調節前列腺的增長，且該作用不依賴于雄激素。

Price等〔24〕通過分子克隆方法已經分離并確定α1腎上腺素受體存在 α1a、α1b、α1d三種亞型，α1a約占人體前列腺及尿路系統中總α1受體的70%，并且在身體其他部位沒有明顯分布。α1b受體廣泛分布于血管平滑肌，那么阻斷這些受體會導致起立性低血壓;α1d受體亞型在人類心外膜的冠狀動脈上產生作用，抑制此受體可能引起冠脈舒張〔25〕。α1受體阻滯劑治療引起的不良反應與外周血管擴張所致的低血壓、中樞神經系統中α1受體被阻滯后的頭昏、頭痛等有關。

治療BPH的α1受體阻滯劑包括:長效非選擇性α1受體阻滯劑:特拉唑嗪、多沙唑嗪等;非選擇性α1受體阻滯劑:阿夫唑嗪等;高選擇性α1受體阻滯劑:西羅多辛、坦索羅辛、萘胍地爾等。坦索羅辛是高選擇性α1受體拮抗劑，其擴血管副作用發生率低，則頭暈、低血壓副作用小，可用于治療BPH合并高血壓，體位性低血壓反應較低〔26〕。多沙唑嗪對BPH合并高血壓患者產生明顯降壓作用，但對血壓正常BPH患者的血壓影響小;多沙唑嗪可用作單藥治療BPH合并輕度至中度高血壓患者〔27〕。單藥治療可使服藥種類、數量減少，從而減少了藥物的毒副作用。目前采用α1受體阻滯劑治療BPH合并高血壓已取得明顯療效，然而單獨用α1受體阻滯劑治療BPH合并高血壓方案并未取得一致認可〔28〕。

3.2 AT-1拮抗劑 目前AT-1拮抗劑氯沙坦被認為是治療高血壓等心血管疾病的一線用藥。Wennemuth等〔20〕認為一定濃度的AngⅡ可能通過AT-1受體介導促進前列腺基質和間質細胞的有絲分裂，AT-1拮抗劑能阻斷此作用;通過實驗發現氯沙坦可阻斷AngⅡ促進體外前列腺間質細胞有絲分裂，提示氯沙坦有抗前列腺增生的作用。Yu等〔29〕認為氯沙坦作為AT-1受體拮抗劑，可引起組織Bax蛋白增多、Caspase-3活性增高，從而加快細胞凋亡，而作為特異性AT-2阻斷劑的PD123319A不具備這一作用。但目前罕見關于AT-1拮抗劑用于前列腺增生合并高血壓的臨床試驗，其應用有待進一步驗證。

綜上所述，高血壓對BPH的發生和進展產生影響，而且高血壓的控制和改善有利于預防和減輕前列腺增生癥狀。對BPH合并高血壓病因機制的研究，可為BPH的治療提供新的方法和理論依據，但還需更多的臨床試驗來進一步研究和證實。

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