成功老齡化遺傳機制的研究進展

羅麗娟 張艷萍于建春王磊光(山東英才學院醫學院，山東 濟南 25004)

成功老齡化遺傳機制的研究進展

羅麗娟 張艷萍1于建春1王磊光1(山東英才學院醫學院，山東 濟南 250104)

成功老齡化;行為遺傳學;分子遺傳學;認知功能

隨著醫學模式向生物-心理-社會三個維度全面發展，西方老年醫學發展模式已從“疾病”走向“成功老齡化(Successful Aging，SA)”。有關SA目前尚無統一的定義與標準，一般指“65歲以上、無年齡相關疾病和殘疾、軀體和認知功能良好并積極參與人際交往和生產勞動”的生物-心理-社會概念上的健康老年人。

SA是一種多因子性狀，受環境和遺傳共同作用，這些因素相互作用并最終導致特定表現型，比如SA、常態老齡化或病態老齡化。SA的遺傳異質性增加了其遺傳機制檢測的難度，然而了解SA的遺傳基礎卻對公眾健康有著深遠影響。首先，揭示SA的遺傳基礎有助于更準確識別非遺傳因素的影響作用及程度。其次，揭示SA的遺傳基礎有利于了解SA的生物學過程，從而可以提前對擁有有害基因的老年患者進行必要的環境、行為模式或生物學干預，以促進其SA并盡量避免一些老年病的侵襲或干擾。

相對于環境因素，SA的遺傳機制研究還處于起步階段，大多數SA相關基因的研究僅局限于影響人類長壽的遺傳因子檢測。然而，長壽只是SA的一個必要條件而非充分條件，長壽不能對老年人生存質量以及個體適應能力做出評估。另外長壽除了受遺傳影響外，還受醫藥保健技術等影響。因此除了長壽，本文還納入了其他至少一個影響SA的指標檢測的研究文獻，從行為遺傳學及分子遺傳學方面對目前SA遺傳機制的研究概況做一簡述。

1 行為遺傳學研究

行為遺傳學研究主要通過家系研究、雙生子研究、收養研究等方法來揭示SA的家族性遺傳及其遺傳異質性，從而為進一步的分子遺傳研究提供一個平臺和方向。1995年Frinkle等〔1〕通過140例同卵雙生子和97例異卵雙生子研究了認知功能、生理狀態、個性以及行為模式等參數變量在SA過程中的各自作用，發現“行為模式、生理學狀態和認知能力”三個因素可以解釋至少三分之二的時序年齡差異。Gurland等〔2〕在2004年通過1 384例同卵雙生子和1 337例異卵雙生子大樣本調查研究，得出SA遺傳度在20% ～25%之間，略低于長壽的遺傳度(30%)。

個人行為模式如飲食習慣、吸煙、運動等都已證實是影響一個人能否實現SA的確定因素〔3〕。調節不良行為模式的基因將間接影響一個人的SA能力，如吸煙〔4〕，即使一個人僅在青年時期吸煙，而到壯年或老年時期不吸煙了，但依然會對后期的SA造成不良影響，這就存在著一個環境-遺傳相互作用、相互誘導的過程。許多生理狀態也直接影響著SA能否實現〔5〕，再如心血管輸出量、機體免疫反應、機體凝血功能以及蛋白質合成等機體生物學過程，調節以上生物學事件的基因異常將直接影響能否實現SA的能力。

認知是另一個在表型或基因水平影響SA的生物過程。實際上，認知能力的保存是一個人獨立生活并積極適應生存環境、對周圍環境存在一定控制力所必需的一種能力，如果一個人的認知功能受損，則根本談不上SA。調控認知獲得能力的相關基因異常，將導致年齡相關的癡呆癥等老年疾病，如載脂蛋白E(APOE)〔6〕。另外，行為模式和情感的可塑性、認知的靈活性等生物過程可能對老化過程中遇到的一些突發事件如退休、喪偶、疾病等導致一些負面情緒提供一定緩沖能力，并協同促進個體成功應對老齡化帶來的身體和精神沖擊〔7〕。已有動物研究證實，個體環境適應能力可能會受認知過程和相關基因的調控〔8〕，如精神壓力相關蛋白激酶基因、突觸結合蛋白、γ-氨基丁酸受體、神經緊張肽受體等。另外，還有很多調控認知能力可塑性的候選基因如維甲酸信號通路分子〔9〕以及調控細胞連接、大腦新陳代謝的相關基因〔1〕已在動物實驗中得到證實，然而尚沒有在人類實驗中得到實驗和驗證。

行為遺傳學研究提示SA大多數情況下是一種多因子形狀，受多個基因及環境因素影響，每一個影響因子均對SA發揮著小部分或正向或負向的影響作用，其中25%有遺傳決定，其他75%則有環境因素確定。

2 分子遺傳學研究

相對有限的行為遺傳學研究，SA相關的分子遺傳學研究報道很多，然而在大量報道中，有關SA的基因連鎖分析研究卻很是有限。2004年Reed等〔10〕通過分析95對男性異卵雙生子SA(比如70歲以后唔心血管疾病、糖尿病、前列腺癌等)的表型和基因型一致性，發現表型和整個基因組標記位點的遺傳相似度有統計學意義。Zubenko等〔11〕通過全基因組數百個標記基因與SA的連鎖分析獲悉Y染色體上兩個基因標記位點(DYS389和DYS390)與一個長壽相關基因呈連鎖不平衡，這個長壽相關基因除了促進人的壽命延長，還有利于認知功能的保存和獲得。此外他們還在常染色體上發現16個與SA相關的基因標記位點，這16個基因標記位點除了與90歲高齡表現型呈連鎖不平衡外，還有認知功能的保存和獲得相關〔12〕;值得注意的是，這16個位點中的15個基因標記位點對SA的影響有性別差異，提示它們是受性別決定的多維遺傳物質。這一研究也為進一步篩選SA相關候選基因起到了很好的指向作用。

在其他多數SA相關的分子遺傳學研究中，常常僅參照了長壽一項與SA相關的指標參數，而且多是一個或幾個功能基因與SA的相關研究，根據這些功能性基因對身體機能的作用及影響大致可分為以下幾類:(1)維持膽固醇、血脂或脂蛋白代謝或它們的轉運有關的基因〔13〕，比如血管緊張素轉換酶、血漿膽固醇酯轉移蛋白、細胞色素P4501A1、微粒體甘油三酯轉運蛋白、二乙基對硝基苯磷酸酯酶以及APOA I/IV、C-Ⅲ、E型等，這些基因通過影響人心腦血管健康直接影響軀體健康、認知功能和壽命的長短。比如APOE在人群中有3種常見亞型，即ε2、ε4和ε5，其中ε4等位基因攜帶者患老年癡呆風險增加，并可使發病年齡提前〔14〕。國內亦有多個報道證實APOEε4是晚發型老年癡呆的危險因素之一。老年人輕度認知功能損害與APOE基因多態性關系。(2)影響炎癥發展和免疫反應的細胞因子〔15〕，如白細胞介素 1α(interleukins 1α，IL-1α)、IL-4、IL-2、IL-6、IL10、IL12、γ 干擾素、腫瘤壞死因子 β 等;另外，轉化生長因子β1、腫瘤壞死因子α等基因可通過影響細胞生長、運動、信號傳導以及細胞周期等生物學過程參與決定人們對年齡相關疾病的易感性(如癌癥)，當然它們也可能通過其他機制影響人們對老年疾病的易感性〔16〕。P53蛋白作為轉錄因子還可以跟過氧化物酶體激活受體γ、沉默信息調節因子2相關酶(SIRT)3以及與果蠅基因FOXO1A同源的人類相應基因相互作用，通過影響細胞老化影響人類對老年性疾病的易感性〔17〕。此外，還有影響藥物新陳代謝的細胞色素氧化酶(CYP1A1)和谷胱甘肽-S-轉移酶 M1(GST M1)、GST P1、GST T1 基因〔17，18〕以及影響蛋白質結構正確折疊及穩定性的凝血酶原抑制劑Ⅰ、熱休克70 kD蛋白1A等〔19〕均有報道與SA相關。此外，參與細胞能量代謝的線粒體 DNA基因〔20〕以及5，10甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因〔13〕、鋅離子濃度〔21〕等也與SA的能力獲得相關。一些常見疾病的致病風險基因(如乳腺癌的風險基因BRCA)一樣可以直接或間接影響一個人SA的獲得能力〔22〕。

目前有關SA的遺傳機制研究還處于一個比較早期的幼稚水平，因此得出的結論也尚待后續研究進行補充和修正，以便準確評估遺傳因子的相對風險。SA是一個多維度的生命過程，除了長壽、身體機能良好等客觀因素外，還有諸如良好的環境適應能力、挫折應對能力等主觀因素在內，因此多因素、多層次的分析方法可能更有利于闡明SA的遺傳基礎。

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〔2012-03-15收稿 2012-03-25修回〕

(編輯 袁左鳴)

R749.1

A

1005-9202(2012)20-4583-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.20.123

1 山東省優生技術重點實驗室

王磊光(1957-)，男，教授，主任醫師，碩士生導師，主要從事生殖保健及避孕節育研究工作。

羅麗娟(1970-)，女，講師，主要從事老年醫學研究。