半胱氨酸蛋白酶抑制劑－C是影響多發性骨髓瘤患者的預后因素

李勁高 佘妙容 陸澤生 張華斌 宛 霞 彭 琪 黃湖輝 徐安平

(中山大學孫逸仙紀念醫院腎內科，廣東 廣州 510120)

腎功能損害是多發性骨髓瘤(MM)的常見并發癥且與生存期縮短有關〔1〕。腎功能的常規評價方法是血清肌酐(Scr)和肌酐清除率(Ccr)，但這兩種檢測方法都不能很好評價早期腎功能不全的情況，Scr受多種因素的影響，與肌肉體積相關，對老年人準確性更差，而MM病人大多數是老年人〔2〕。腎小球濾過率(GFR)是評價腎功能的最好指標，但GFR檢測費時，費用高。半胱氨酸蛋白酶抑制劑-C(Cys-C)是半胱氨酸蛋白酶抑制劑，由有核細胞產生，其生成速度穩定，不受年齡、肌肉量和代謝水平影響，能自由地被腎小球濾過且在近端腎小管重吸收和代謝，被認為是反映多種嚴重腎臟疾病GRF的精確敏感指標〔3〕。有研究發現Cys-C也能精確地反映MM病人的GFR〔4〕，而且Cys-C是MM顯著高表達的基因之一〔5，6〕，但Cys-C與MM病人生存的關系仍不清楚。因此，本研究將評價MM病人Cys-C的血清水平，探討Cys-C與MM病人生存的關系。

1 對象與方法

1.1 病例 2005年3月至2010年2月廣東省人民醫院新診斷的MM病人76例，男41例，女35例，年齡30～81歲，中位年齡66歲。對照組20例，男11例，女9例，中位年齡66.2歲，性別、年齡與MM組無差別。根據骨骼X光的檢查，骨的損害分為3級，A級:無溶解性骨損害，但有骨質疏松;B級:骨骼有1～3個部位的溶骨性損害;C級:超過3個部位的溶骨性損害和(或)MM引起的病理性骨折。

1.2 臨床檢測 所有病人治療前抽血檢測Cys-C水平，同時以20例健康人作為對照。同時檢測血清免疫固定電泳、血肌酐、尿酸、肌酐清除率、鉀、鈉、鈣、磷，β2-微球蛋白(β2-MG)，LDH、血沉、血常規，尿蛋白、尿免疫固定電泳，骨X光片、骨髓涂片及活檢。

1.3 統計學分析 檢驗結果各組間的比較采用單因素方差分析。生存分析采用Kaplan-Meier的統計方法，SPSS11.5統計軟件包分析。

2 結果

2.1 病人Cys-C水平 和對照組相比，MM病人的Cys-C顯著升高〔1.35 mg/L(0.54～6.01 mg/L)vs 0.63(0.52～1.05 mg/L)，P ＜0.05〕，39例(51.3%)MM 病人 Cys-C 水平高于正常值1.55 mg/L，而血Cr水平大于正常值的只有20例(26.3%)，其中血 Cr水平 ＞177 mmol/L的病人有 12例(15.8%)。

2.2 Cys-C水平與MM分期的關系 Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期MM病人的Cys-C水平分別是(0.96±0.61)，(1.04±0.67)mg/L和(2.70±2.26)mg/L。與Ⅰ期和Ⅱ期MM病人相比，Ⅲ期MM病人的Cys-C水平顯著升高(P＜0.05);然而，Ⅰ期和Ⅱ期MM病人Cys-C水平無顯著差異(P＞0.05)。同時，Ⅲ期MM病人僅有4例(16.67%)Cys-C水平正常，而Ⅰ 期和Ⅱ期病人分別有19例(70.37%)和14例(56.00%)Cys-C水平正常。

2.3 Cys-C水平與β2的關系 Cys-C與β2-MG明顯相關(r=0.857，P ＜0.000 1)。

2.4 Cys-C水平對MM病人生存期的影響 所有MM病人的中位生存期是48.0個月(95%CI 36.8～59.2個月)，而Cys-C水平＞1.55 mg/L的MM病人中位生存期是32.0個月(95%CI 26.1～37.7個月)，而Cys-C水平≤1.55 mg/L的MM病人中位生存期是60.0個月(95%CI 57.2～62.8個月)，這些結果提示與Cys-C正常的MM病人相比，Cys-C異常病人中位生存期明顯縮短，差異有顯著性意義(P＜0.001)。

3 討論

腎功能損害是MM的常見并發癥且影響生存期，本研究發現Cys-C與MM病人的疾病狀態相關，是MM病人的預后因素。Cys-C是一種分子量為13 kD的蛋白質，是半胱氨酸蛋白酶競爭性抑制劑，可通過抑制半胱氨酸肽酶控制胞外的蛋白質水解〔6〕，調節免疫系統，執行抗細菌和抗病毒的功能，其水平相對穩定且表達于所有有核細胞。Cys-C是GFR的敏感內在標記，能準確反映各種類型腎臟疾病的腎功能不全〔7，8〕。腎功能不全是MM的常見并發癥，僅僅測量血漿Cr水平會低估MM腎功能不全的發生率，本研究發現與血Cr相比，Cys-C是反映腎功能的更敏感指標，與Price等〔9〕的研究結果一致，Cys-C與β2-MG及血Cr密切相關，我們發現與正常對照組相比，MM病人Cys-C顯著升高，超過一半(51.3%)的MM病人Cys-C水平高于正常值，而血Cr水平大于正常值的只有26.3%，這個結果提示Cys-C是MM病人腎功能損害的敏感指標，且其檢測方法快捷簡單。由于Cys-C產生恒定，不受年齡、性別和肌肉的影響，體積小可自由通過腎小球，通過近端腎小管完全重吸收和代謝，腎小管不分泌，不被重新吸收回血液，所以可作為腎功能不全的準確評估標記。

我們發現與Ⅰ期和Ⅱ期MM病人相比，Ⅲ期MM病人的Cys-C水平顯著升高，超過80%的Ⅲ期MM病人Cys-C升高。更重要的是Cys-C水平與MM病人生存期密切相關，是很好的預后指標。眾所周知，腎功能不全影響生存期，Cys-C在腎小管重吸收和代謝，不僅受腎小球濾過功能影響，也受腎小管功能的影響，比其他參數更好地反映腎功能的損害，有很強的預后價值。de Vos等〔5〕研究發現Cys-C是MM高表達的基因之一，其血漿水平可反映腫瘤負荷，與疾病分期和生存期密切相關，我們發現與Cys-C正常的MM病人相比，Cys-C異常病人中位生存期明顯縮短。因此，Cys-C反映MM病人的腫瘤負荷和腎功能，具有顯著的預后價值。

綜上所述，我們發現Cys-C是MM病人腎功能不全的敏感指標，與疾病分期密切相關，是MM病人生存的預后指標，測量Cys-C為MM病人提供了腫瘤負荷和腎功能的重要信息。

1 Dimopoulos MA，Terpos E，Chanan-Khan A，et al.Renal impairment in patients with multiple myeloma:a consensus statement on behalf of the International Myeloma Working Group〔J〕.J Clin Oncol，2010;28(33):4976-84.

2 Prigent A.Monitoring renal function and limitations of renal function tests〔J〕.Semin Nucl Med，2008;38(1):32-46.

3 Cordeiro VF，Pinheiro DC，Silva GB Jr，et al.Comparative study of cystatin C and serum creatinine in the estimative of glomerular filtration rate in children〔J〕.Clin Chim Acta，2008;391(1-2):46-50.

4 Dimopoulos MA，Roussou M，Gavriatopoulou M，et al.Reversibility of renal impairment in patients with multiple myeloma treated with bortezomib-based regimens:identification of predictive factors〔J〕.Clin Lymphoma Myeloma，2009;9(4):302-6.

5 De Vos J，Thykjaer T，Tarte K，et al.Comparison of gene expression profiling between malignant and normal plasma cells with oligonucleotide arrays〔J〕.Oncogene，2002;21(44):6848-57.

6 Filler G，Bokenkamp A，Hofmann W，et al.Cystatin C as a marker of GFR——history，indications，and future research〔J〕.Clin Biochem，2005;38(1):1-8.

7 Madero M，Sarnak MJ，Stevens LA.Serum cystatin C as a marker of glomerular filtration rate〔J〕.Curr Opin Nephrol Hypertens，2006;15(6):610-6.

8 Warfel AH，Zucker-Franklin D，Frangione B，et al.Constitutive secretion of cystatin C(gamma-trace)by monocytes and macrophages and its downregulation after stimulation〔J〕.J Exp Med，1987;166(6):1912-7.

9 Price CP，Finney H.Developments in the assessment of glomerular filtration rate〔J〕.Clin Chim Acta，2000;297(1-2):55-66.