JAK/STAT信號通路在呼吸系統疾病中的研究概況

田燕歌 李 亞 李建生 (河南中醫學院老年醫學研究所，河南 鄭州 450008)

細胞因子受體介導的Janus激酶/信號轉導轉錄激活因子(JAK/STAT)信號通路是目前細胞領域研究的熱點，其廣泛參與細胞的增殖、分化以及免疫調節等過程，是多種細胞因子和生長因子信號轉導的重要途徑，參與多種病理過程的形成和進展。因此，本文就JAK/STAT信號通路在肺系疾病中的研究進展進行綜述如下。

1 JAK/STAT信號通路的構成及信號轉導過程

JAK/STAT信號通路包括JAKs家族和STATs家族。JAKs是一種蛋白酪氨酸激酶，目前共發現有4個家族成員，即JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2。JAK1、JAK2、TYK2 在生物體內各個組織廣泛表達，而JAK3主要在造血組織中表達〔1〕。JAKs的下游信號是信號的轉導子和轉錄激活子 STATs家族，包括STAT1 ～4、STAT5a、STAT5b、STAT6，共7 個成員。

細胞因子與其受體結合，吸引與受體耦聯的JAKs激酶發生聚集，鄰近的JAKs相互磷酸化而被激活，激活后的JAKs能夠磷酸化受體上的酪氨酸位點，使受體產生與STATs結合的區域，從而使STATs磷酸化。4個JAKs家族成員中任意一個活化都會引起7個STATs家族中一個或多個成員磷酸化，STATs家族成員磷酸化形成二聚體移入細胞核內，在核內與特異的DNA序列結合參與基因轉錄〔2〕，從而影響細胞增殖、分化及免疫調節。一種JAK激酶可以參與多種細胞因子的信號轉導過程，一種細胞因子也可以激活多個JAK激酶磷酸化，如白介素-13(IL-13)誘導單核細胞中 JAK2、TYK2磷酸化〔3〕，但細胞因子對STAT的激活卻具有一定的選擇性，如白介素-4(IL-4)、IL-13激活 STAT6〔4〕，IL-12 特異性激活 STAT4〔5〕等。總之，細胞因子通過JAK/STAT信號通路來傳導信號，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學過程。

細胞因子信號傳導抑制蛋白(SOCS)家族是一類由細胞產生并反饋性阻斷細胞因子信號轉導過程的負性調節因子，主要由CIS和SOCS1～SOCS7共8個成員組成。多種細胞因子通過JAK/STAT途徑誘導SOCS基因的表達，SOCS蛋白反過來抑制酪氨酸磷酸化過程而負性調控STAT介導的信號通路，最終影響細胞的生長、增殖、凋亡等基本生物學行為。

2 慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種具有氣流受限特征的肺部疾病，其特征性病理生理改變是氣道、肺實質及肺血管的慢性炎癥性病變〔6〕。炎癥因子和炎癥趨化因子，如白介素家族(ILs)〔7〕等，可通過多種信號途徑實現信號由膜外到核內的傳遞，參與COPD的炎癥反應和免疫應答，其中JAK/STAT信號通路起重要作用。

白介素-6(IL-6)/STAT3信號通路存在于Ⅱ型肺泡上皮細胞和細支氣管細胞中，IL-6誘導STAT3的過度表達可引起肺氣腫和肺氣道炎癥的發生〔8〕。SOCS3可負反饋調節STAT3的表達，從而抑制肺臟炎癥反應〔9〕。也有研究顯示，COPD大鼠肺組織中STAT4蛋白的表達占優勢。在COPD患者的肺泡灌洗液及支氣管黏膜組織中，CD4+T細胞、CD8+T細胞及巨噬細胞表達的核轉錄因子(NF)-κB、STAT4、干擾素(IFN)-γ 均增加，且與肺功能的下降密切相關，可見炎癥因子及炎癥介質的參與直接導致肺組織的損傷和肺功能的下降〔10〕。Lai等〔11〕發現，STAT6的活化促使IL-13表達增強，引起氣道上皮杯狀細胞增生和黏液下腺的肥大，參與COPD氣道黏液分泌，過量的黏液分泌可引起較高的發病率和死亡率，并提出阻斷STAT6的活化是治療氣道疾病的新療法。在COPD激素抵抗型動物模型中抑制JAK2及STAT1表達比激素治療更為有效，提示在激素抵抗型COPD治療中，抑制JAK/STAT信號通路可能成為一種新的更為有效的治療方法〔12〕。

3 支氣管哮喘

支氣管哮喘是由多種細胞(如嗜酸粒細胞、肥大細胞、氣道上皮細胞、淋巴細胞等)參與的氣道慢性炎癥性疾患，這些細胞產生的多種細胞因子可通過JAK/STAT信號通路傳遞信息，參與支氣管哮喘的炎癥反應。嗜酸性粒細胞可產生并釋放多種細胞因子，誘發氣道炎癥和上皮細胞的損傷。研究發現，白介素-5(IL-5)可刺激JAK1、STAT2表達上調，誘導CD34+細胞定向分化為嗜酸性粒細胞，這種上調體現在嗜酸性粒細胞數量上的增加及活性的增強〔13〕。肥大細胞作為過敏性哮喘中重要的炎癥介質，能引起更深的炎癥反應，并能促進新的炎癥介質釋放，STAT5可通過調節細胞增殖、存活及介質釋放來促進肥大細胞內環境穩定，參與炎癥反應〔14〕。氣道上皮細胞損傷是哮喘氣道高反應性的特征之一，哮喘支氣管上皮細胞STAT1傳導途徑異常導致上皮細胞STAT1選擇性活化，其過量活化可進一步加重氣道炎癥反應〔15〕。

輔助性T淋巴細胞(Th)在哮喘的氣道炎癥反應中起重要作用。Ⅱ型輔助性T淋巴細胞亞群(Th2)合成的細胞因子和其下游的JAK/STAT信號通路在哮喘中發揮關鍵作用〔16〕。支氣管黏膜中的Th2型細胞合成的炎癥介質(尤其是IL-4和IL-13)作為上游刺激因子激活JAK/STAT6通路后能夠誘導STAT6磷酸化，參與杯狀細胞化生，導致黏液過量分泌〔17〕，同時使血清中的IgE含量增加及肺成纖維細胞活化〔18〕，其中IgE的含量與哮喘的嚴重程度相關。SOCS2可通過抑制IL-4的表達，抑制STAT6的磷酸化，從而降低IgE含量〔19〕。醛糖還原酶抑制劑能有效降低IL-13誘導的黏蛋白的表達及JAK1、STAT6的磷酸化，從而抑制小氣道黏液的過量分泌〔20〕。Malaviya等〔21〕總結了JAK3在過敏性哮喘各種致病過程中的作用，指出抑制JAK3理論上能控制過敏性哮喘中多種細胞類型的炎癥反應。STAT3通過調控細胞周期啟動子和抑制子的平衡來調節人類氣道平滑肌細胞(HASMC)的增殖，調節STAT3的表達是治療重度哮喘及促使氣道重塑的新的有效的方法〔22〕。

4 肺炎

肺炎是終末氣道、肺泡和肺間質的炎癥性病變，JAK/STAT信號通路參與細胞炎癥反應和機體免疫防御功能，在各種致病菌所致的肺炎中均起到重要作用。

中性粒細胞、氣道上皮細胞等炎癥細胞在肺炎的發生發展中起重要作用。研究發現，IL-6誘導肺部STAT1，STAT3的磷酸化，提高中性粒細胞募集反應，參與機體的免疫應答，而STAT1、STAT3磷酸化的降低，影響機體防御能力，引起大腸桿菌病原體的入侵〔23〕。氣道上皮細胞可內吞葡萄球菌蛋白質A(SpA)，誘導JAK/STAT信號通路活化及IL-6的產生。將SpA與人類氣道上皮細胞一起孵育，可激活JAK1、Tyk2，從而介導STAT1，STAT3的酪氨酸磷酸化，誘導IL-6的產生，參與金黃色葡萄球菌肺炎的炎癥反應〔24〕。白色念珠菌中存在念珠菌屬可溶性β-D-葡聚酶(CSBG)，當氣道暴露于CSBG中時，可引起一系列促炎性細胞因子(TNF-α、IL-6、IL-1β等)的表達增強，誘導STAT6磷酸化，從而誘發真菌性肺炎〔25〕。研究發現，SOCS1的存在能夠抑制感染誘導的致命性炎癥反應，而感染更易誘導SOCS1缺失的小鼠STAT1的磷酸化〔26〕。

近年來，JAK/STAT信號通路抑制劑在肺炎治療中有了一定的進展。有研究發現，JAK2、JAK3特異性阻滯劑AG490和STAT3的特異性阻滯劑雷帕霉素能夠減輕炎癥反應及其對肺臟、心臟和肝臟的損傷，提示阻斷JAK/STAT信號傳導通路能有效抑制炎癥損傷〔27〕。梅雪等〔28〕實驗顯示，與正常組相比，肺炎組、肺炎痰熱證組大鼠肺組織p-JAK2、p-STAT1、p-STAT3表達均顯著上調，提示JAK/STAT通路參與了肺炎、肺炎痰熱證的發生發展，經中藥毒素清或清氣化痰湯合桑白皮湯干預后，其肺組織中p-JAK2、p-STATl、p-STAT3表達明顯減弱，提示毒素清等可能抑制了JAK/STAT信號通路，從而減少炎癥因子的釋放，改善炎癥損傷。

5 間質性肺疾病

間質性肺疾病是不同類型的下呼吸道彌漫性疾病，其共同病理變化是成纖維細胞的增生所致的彌漫性肺泡壁破壞、肺間質不同程度的炎癥細胞浸潤、肺間質結構重建。大量研究顯示，JAK/STAT信號通路廣泛參與這些病理變化過程，與間質性肺病的產生密切相關。

成纖維細胞的增生是纖維化進展的決定性因素，STAT1是成纖維細胞生長停滯的重要調節器〔29〕。博來霉素(BLM)更容易誘導STAT1缺失的小鼠發生肺間質纖維化，提示STAT1在纖維化形成中是一種保護性因子〔30〕。異常表達的JAK/STAT1信號通路在早期肺泡炎及肺纖維化的形成過程中發揮重要作用，表達增高的STAT1，誘導炎癥細胞在肺內聚集，引起血小板源性生長因子(PDGF)大量分泌，刺激平滑肌細胞、成纖維細胞增殖，從而導致肺纖維化形成〔31〕。在特發性肺纖維化(IPF)中，肺組織存在 STAT1表達增高，且與支氣管肺泡灌洗液(BALF)中炎性細胞總數呈正相關〔32〕。多種藥物能誘導肺纖維化的形成，其中博萊霉素(BLM)及其衍生物培洛霉素(PLM)是醫源性肺纖維化最廣為人知的誘因。BLM誘導的肺間質纖維化大鼠模型黏附分子中可見STAT1的異常表達〔33〕，PLM可誘導JAK3的酪氨酸磷酸化及多種細胞類型信號傳導系統的上調，導致肺纖維化的形成〔34〕。環境污染同樣導致間質性肺病的發生。五氧化二釩(V2O5)從燃油燃燒中產生，是化工人員發生慢支等氣道疾病的主要病因。V2O5通過氧化性應激刺激機體自身的先天免疫應答，包括INF-β的自分泌，而INF能有效激活 STAT1磷酸化，從而誘導肺成纖維細胞的增殖〔35〕。SOCS1能夠抑制成纖維細胞膠原合成，從而抑制肺纖維化的發生發展，可能成為IPF的新療法〔36〕。

6 肺癌

肺癌的發生發展是一個多因素、多步驟和多基因改變的過程。細胞的惡性轉化要經過多個環節，包括控制細胞的生長、分化和存活的多種生物活性分子的改變。研究表明，JAKs和STATs的活化介導了細胞的惡性轉化，并促進了惡性腫瘤細胞的增殖〔37〕。

肺癌的發生離不開新生血管的生成，血管內皮生長因子(VEGF)是血管生成的主要因素之一。在腫瘤細胞中，STAT3、STAT5的活化導致下游區靶基因的表達增強，進而促進腫瘤細胞的增殖、存活及血管的形成，增強其侵襲能力〔38〕。潛伏感染膜蛋白(LMP1)作為一種重要的腫瘤蛋白，通過STAT3誘導VEGF的表達，參與腫瘤血管生成，并使腫瘤細胞具有較高的侵襲力〔39〕。肺腺癌的發病占肺癌發病率的近40%，在肺腺癌早期，突變型表皮生長因子受體(EGFR)通過上調 IL-6激活gp130/JAK/STAT3，促進肺癌發展〔40〕，而抑制 IL-6自分泌產生可以下調JAK2/STAT3信號通路，從而抑制肺癌發展，減少耐藥性〔41〕。而 SOCS3的表達能夠誘導腫瘤細胞的凋亡，且SOCS3的過度表達能夠提高非小細胞肺癌的放療敏感性〔42〕。因此阻斷該途徑可能會成為治療肺癌的潛在靶目標。

總之，JAK/STAT信號通路是細胞因子信號由胞膜向核內傳遞的主要途徑，廣泛參與細胞的炎癥反應和免疫應答，已成為細胞領域研究的熱點。JAK/STAT信號通路與肺系疾病的關系密切，阻斷或者抑制該通路的活化可以有效地阻斷或抑制機體炎癥反應，可能會成為呼吸系統疾病新的治療方法。

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