伊馬替尼治療老年慢性粒細胞白血病療效及耐藥性

劉曉蕾 劉永建 姚海英 蔡 怡 梁嘉妮 梁珊妮

(保定市第一中心醫(yī)院血液內(nèi)科，河北 保定 071000)

慢性粒細胞白血病，屬于造血干細胞惡性增殖性疾病，以粒系增生為主，無病態(tài)造血，臨床表現(xiàn)為持續(xù)性進行性外周血白細胞計數(shù)(WBC)升高，分類中有不同分化階段的粒細胞，以中性粒細胞為主，脾大為主要體征。90%以上的患者在受累細胞系中可找到Ph1染色體和Bcr/Abl融合基因。該病可發(fā)病于各年齡段，以中、老年多見，50～60歲為高峰，＞60歲的患者占36.4%，男性略多，無明顯家族史〔1〕。本文以我院收治的老年慢性粒細胞白血病患者為觀察對象，采用伊馬替尼治療，并與非老年慢性粒細胞白血病患者進行比較和分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院血液病科2006年1月至2011年1月收治的46例老年慢性粒細胞白血病患者為觀察對象，即觀察組，其中男 27例，女 19例，年齡 61～82〔平均(65.74±8.13)〕歲，病程2個月～6年，平均病程(2.05±0.29)年;慢性期35例，加速期7例，急變期4例。隨機抽取同期收治的46例非老年慢性粒細胞白血病患者作為對照組，其中男30例，女16例，年齡24～55〔平均(34.72±9.21)〕歲，病程1個月～5年，平均病程(1.96±1.03)年;慢性期34例，加速期7例，急變期5例。所有患者均符合慢性粒細胞白血病診斷標準與分期標準。兩組病例性別、病程、粒細胞增多程度無顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者均使用Novartis公司生產(chǎn)的伊馬替尼口服治療，慢性期患者初始量為400 mg/d，加速期患者和急變期患者初始量為600 mg/d，急變期患者均合并聯(lián)合化療。如經(jīng)過3個月治療后尚未達到完全血液學(xué)緩解，或已經(jīng)達到血液學(xué)完全緩解后再次復(fù)發(fā)，或已經(jīng)達到主要遺傳學(xué)緩解后再次復(fù)發(fā)，或疾病進展者，可將伊馬替尼增加劑量至600 mg/d。凡患者中性粒細胞＜1×109/L或血小板＜50×109/L，及時減少用藥劑量或停止用藥;凡患者發(fā)生大于或等于Ⅱ級非血液學(xué)不良反應(yīng)，慢性期患者將伊馬替尼減少用藥劑量至300 mg/d或停止用藥。開始服藥的第1個月內(nèi)，每7 d復(fù)查血常規(guī)及血液生化指標;第1個月以后，每月復(fù)查血常規(guī)及血液生化指標。經(jīng)過治療后，每3個月行骨髓形態(tài)學(xué)、骨髓染色體和Bcr/Abl融合基因檢查，如經(jīng)過治療達到細胞遺傳學(xué)完全緩解，再進行實時定量反轉(zhuǎn)錄多聚酶鏈反應(yīng)檢測。每次隨診均檢查肝脾及其他髓外浸潤情況，記錄用藥后的不良反應(yīng)。

1.2.2 療效判定標準〔2，3〕(1)血液學(xué)療效判定標準:①血液學(xué)完全緩解:外周血 WBC＜10×109/L，中性粒細胞計數(shù)≥1.5×109/L，白細胞分類正常，骨髓中無幼稚粒細胞(原始、早、中、晚幼粒細胞)，無髓外浸潤。血小板計數(shù)＜450×109/L。②血液學(xué)部分緩解:臨床表現(xiàn)、外周血常規(guī)、骨髓象3項中1項或2項未達到血液學(xué)完全緩解。(2)遺傳學(xué)療效判定標準:①遺傳學(xué)完全緩解:細胞分裂中期可檢測到的Ph染色體陽性細胞消失。②遺傳學(xué)部分緩解:細胞分裂中期可檢測到Ph染色體陽性細胞被抑制至分裂相的5%～34%。③遺傳學(xué)微小緩解:細胞分裂中期可檢測到的Ph染色體陽性細胞被抑制至分裂相的35% ～90%。(3)分子生物學(xué)療效判定標準:①分子生物學(xué)完全緩解:定量PCR未測出Bcr/Abl mRNA。②分子生物學(xué)主要緩解:定量PCR≤0.10。

1.2.3 耐藥判定標準〔4〕判定標準分為兩種類型。(1)原發(fā)耐藥:患者治療過程中服用伊馬替尼400 mg/d，或增加用藥劑量至800 mg/d，治療4 w以上時，WBC未出現(xiàn)下降。患者在不低于400 mg/d用藥的劑量情況下，經(jīng)過3個月治療后，未出現(xiàn)血液學(xué)效應(yīng);經(jīng)過半年治療后，未出現(xiàn)遺傳學(xué)微小緩解;經(jīng)過1年治療后，未達到遺傳學(xué)部分緩解;經(jīng)過1年半的治療后，未達到遺傳學(xué)完全效應(yīng)。(2)繼發(fā)耐藥:患者經(jīng)過治療后，達到過血液學(xué)完全緩解、遺傳學(xué)微小緩解的不再符合標準，或有其他證據(jù)能夠表明在(Bcr－Abl)結(jié)構(gòu)域發(fā)生了新突變。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料以±s表示，計數(shù)資料使用χ2檢驗，生存資料采用Kaplan－Meier分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者伊馬替尼治療后遺傳學(xué)緩解情況比較 觀察組遺傳學(xué)完全緩解例數(shù)(27例)明顯少于對照組(38例)，遺傳學(xué)部分緩解例數(shù)(14例)顯著多于對照組(5例)(P＜0.05)。

2.2 兩組患者伊馬替尼治療后分子生物學(xué)緩解情況比較 觀察組分子生物學(xué)完全緩解例數(shù)(15例)明顯少于對照組(23例)，分子生物學(xué)主要緩解例數(shù)(31例)顯著多于對照組(23例)(P＜0.05)。

2.3 兩組患者伊馬替尼治療后耐藥率比較 觀察組原發(fā)耐藥率(34.78%)、繼發(fā)耐藥率(15.22%)及總耐藥率(50.00%)均明顯高于對照組(21.74%、6.52%、28.26%)(P＜0.05)。

3 討論

慢性粒細胞白血病約占成人白血病的20% ～30%〔5〕，僅次于急性髓細胞白血病和急性淋巴細胞白血病〔6〕。該病主要涉及髓系，表現(xiàn)為持續(xù)性進行性外周血WBC增高、脾臟腫大，90%以上病人血細胞中有特征性的Ph染色體或Bcr/Abl融合基因，中位生存期3～4年;病程較緩慢，大多數(shù)以急性變而死亡。伊馬替尼是一種特異性血小板源生長因子α受體抑制藥，能夠?qū)籽〔《景┗?Abl)激酶上的三磷酸腺苷結(jié)合位點競爭性地阻斷，從而選擇性抑制Bcr/Abl癌蛋白的酪氨酸激酶活性，進而阻止了慢性粒細胞和骨髓前體細胞的增殖。目前，伊馬替尼的免疫抑制功能已經(jīng)得到了廣泛的證實〔7〕。據(jù)報道，伊馬替尼在慢性期早期患者中與干擾素相比1年血液學(xué)完全緩解95%∶55%，遺傳學(xué)完全緩解76%∶15%，5年無事故生存率83%，總生存率89%;在慢性期晚期患者中，遺傳學(xué)完全緩解率為45% ～63%，5年總生存率達69%;在加速期和急變期患者中，遺傳學(xué)完全緩解為19%，3年生存率為40%〔8〕。本組資料說明與非老年人比較，伊馬替尼治療老年人的效果略差。此外，伊馬替尼治療過程中，常常會出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，這已經(jīng)成為治療慢性粒細胞白血病的難題。據(jù)報道，大約有14%～20%的慢性粒細胞白血病患者接受伊馬替尼治療時會產(chǎn)生耐藥，老年人明顯多于中年人，慢性期顯著少于加速期和急變期〔9〕。目前，學(xué)者們普遍認為Bcr/Abl基因擴增及其激酶區(qū)點突變是耐藥的主要原因。本組資料證實老年慢性粒細胞白血病患者接受伊馬替尼治療更容易產(chǎn)生耐藥。降低伊馬替尼治療慢性粒細胞白血病的耐藥率的關(guān)鍵，在于診斷慢性粒細胞白血病后早期服用伊馬替尼;對于治療效果欠佳的，要通過增加劑量或改用其他藥物治療，以預(yù)防耐藥現(xiàn)象的發(fā)生，改善慢性粒細胞白血病患者的預(yù)后。

1 曾春雪，朱煥玲，劉恒偉，等.服用伊馬替尼慢性粒細胞白血病患者hOCT1表達的變化〔J〕.四川大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2009;40(5):893－6.

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3 江 倩，陳珊珊，江 濱，等.伊馬替尼治療慢性粒細胞白血病加速期療效評價〔J〕. 中華血液病學(xué)雜志，2004;25(6):333－6.

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5 艾麗梅，張 欣，譚 威.MA和DA方案治療成人急性髓細胞性白血病療效觀察〔J〕. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2007;4(3):32－3.

6 李振宇，徐開林.伊馬替尼對慢性粒細胞白血病患者T細胞免疫功能的影響〔J〕.細胞與分子免疫學(xué)雜志，2010;26(2):162－3.

7 鄒外一，許多榮，蘇 暢，等.伊馬替尼治療慢性粒細胞白血病各期療效比較及影響因素分析〔J〕.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2008;28(9):1660－2.

8 Cortes J，Giles F，O′Brien S，et al.Result of high－dose imatinib mesylate in patients with Philadephia chromosome－positive chronic mycloid leukemia after failure of interferon－alpha〔J〕.Blood，2003;102(1):83－6.

9 Schiffer CA，Hehlmann R，Larson R.Perspectives on the treatment of chronic phase and advanced phase CML and Philadephia chromosome positive ALL(1)〔J〕.Leukemia，2003;17(4):691－9.