干預急性腦梗死尿激酶靜脈溶栓后再閉塞的臨床研究

劉家敏， 陳正挪， 崔景修， 袁正光， 于吉友， 趙 輝

腦梗死是一種高發病率、高致殘率、高死亡率及危害人類健康的主要疾病之一。超早期靜脈內溶栓治療急性缺血性卒中是目前證實有效的改善腦梗死預后的治療方法，但部分病例溶栓再通后12h內出現血管再閉塞成為影響卒中患者預后的重要因素。如何預防再閉塞成為急性卒中治療的關鍵問題，基于此我們設計了本課題。

1 資料和方法

1．1 病例選擇

1．1．1 溶栓的入選標準 (1)年齡35～75歲;(2)發病在3h內;(3)頭部CT檢查無出血或低密度影，也無早期腦梗死影像(腦溝消失)，有腔隙梗死而無癥狀及體征者仍可入選;(4)肢體癱瘓0～3級;NIHSS評分≥4分(5)意識清楚或嗜睡;(6)血壓在180/100mm Hg(1mmHg=0．133kPa)以下;(7)患者或家屬簽署尿激酶靜脈溶栓知情同意書。

1．1．2 溶栓后再靜脈注射尿激酶干預的入組標準 符合溶栓入選標準的病例，均予尿激酶(UK)100萬U溶于生理鹽水100～200ml靜脈滴注，0．5h內滴完，2h后溶栓有效者［1］(NIHSS評分改善2分以上者或完全恢復者)為入組病例。

1．1．3 排除標準 (1)近6個月有顱內出血;(2)近3個月有腦梗死或心肌梗死病史;(3)近期有消化道出血、手術、創傷等;(4)正在使用抗凝劑;(5)有出血傾向或出血性疾病史;(6)休克及未能控制的高血壓，血壓＞200/120mmHg;(7)嚴重的心、肺、腎、肝及其他臟器功能不全或嚴重糖尿病史;(8)妊娠。4．再閉塞判定標準［1］:頭部CT排除顱內出血后，NIHSS評分從最初改善2分后，再惡化2分或與基線評分比較惡化4分．

1．2 治療方案 100萬U UK靜脈溶栓有效的入組病例按隨機號分為兩組:A組25例為對照組，只接受UK 100萬U溶栓;B組25例為干預組，溶栓6h后追加尿激酶50萬U，溶于生理鹽水250ml靜脈滴注，1h內滴完。溶栓后24h兩組均予腦保護、改善腦細胞代謝、神經營養、早期康復鍛煉等基礎治療。

1．3 療效評定 (1)神經功能缺損評分采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)［2］，分別觀察于溶栓時、溶栓后2h、6h、24h的NIHSS評分。(2)觀察溶栓后3d、14d、30d、90d 的 Barthel指數(BI)評定生活質量，我們界定BI 75～100分為臨床改善、預后較好者;(3)觀察溶栓后 3d、14d、30d、90d 的改良Rankin量表(mRS)評定生活質量，我們界定mRS 0～2為遠期轉歸較好者。(4)不良事件發生率:死亡率、癥狀性腦出血發生率以及再閉塞的發生率。如發生顱內出血及其他系統出血，心、肺并發癥等均隨時記錄其發生時間、嚴重程度及處理經過和最后結局。(5)統計學檢驗:采用SPSS 11．5統計軟件系統，NIHSS評分用±s表示，組間比較行t檢驗，記數資料進行χ2檢驗。

2 結果

從2007年9月～2011年8月共收集溶栓有效病例50例入組，其中男31例，女19例。隨機分為A、B兩組，各25例。

2．1 患者基礎資料 兩組患者平均年齡、性別、重病及輕病的例數，治療前NIHSS平均分值經方差分析及卡方檢驗均無顯著差異。

2．2 治療結果 溶栓后兩組NIHSS分值增加情況見表1:從表中數據可以看出，溶栓后兩組的NIHSS分值均迅速增加，尤其在溶栓后24h增加明顯，溶栓前、溶栓后2h、溶栓后6h 2組的NIHSS分值無統計學差異(P＞0．05);然溶栓后24h NIHSS評分則有顯著差異(P＜0．05)。

2．3 預后情況 (1)將90d時BI≥75分界定為臨床改善、預后較好者見表2:A組11例(44%)，B組18例(72%)，經檢驗兩組間差異有顯著意義(P＜0．05)。(2)90d時mRS界定mRS 0～2為遠期轉歸較好者見表3:A組10例(40%)，B組17例(68%)，經檢驗兩組間差異有顯著意義(P＜0．05)。(4)不良事件見表4:①再閉塞情況:A組中6例(24%)在溶栓有效后24h內(平均7．4h)出現NIHSS評分迅速惡化分值降低≥4(平均6．8)，B組中1例(4%)在溶栓有效后5h內出現NIHSS評分迅速惡化分值降低7分，兩組間再閉塞的比例有顯著差異(P＜0．05)。②腦內出血的發生率:非癥狀性腦出血(出血性梗死)發生率:A組1例(4%)，B組2例(8%)，經檢驗兩組間差異無顯著意義(P＞0．05);癥狀性腦出血(腦實質內血腫)發生 率:A組0例(0%)，B組0例(0%)。死亡率:兩組于觀察期間均無死亡。

表1 進行溶栓時及溶栓后2組各時間點的NIHSS評分

表2 進行溶栓后2組各時間點的Barthel指數(BI)BI≥75的例數

表3 進行溶栓后2組各時間點的改良Rankin量表(mRS)mRS≤2的例數

表4 各組不良事件情況

3 討論

早期溶栓治療腦梗死，目前被認為是能迅速開通閉塞腦血管的有效方法。超早期尿激酶靜脈溶栓治療急性缺血性卒中(3h內)是安全、有效的［3］，然而部分病例在溶栓有效后12h內再閉塞引起嚴重的后果。這可能因為［4］:(1)溶栓時，纖溶酶不但降解纖維蛋白和纖維蛋白原，而且通過激活因子Ⅴ加速凝血酶的形成，并直接激活血小板，導致血漿和溶栓局部呈高凝狀態，尤其是在溶栓后短期內更為明顯;(2)血栓溶解的同時，原有斑塊仍然存在，是血栓再次形成的發源地，殘留血栓具有高度致栓性，是血栓擴大和再形成的根源。由于血小板不易被尿激酶溶解掉，6～8h后，在富含血小板的陳舊斑塊處可能會重新形成血栓。這種新鮮血栓容易使開放的血管再閉塞。隨著溶栓過程的結束，體內纖溶活性消失，此時凝血過程又重新啟動，導致新血栓形成。這就是為什么溶栓有效再梗死往往發生于6～8h后。本研究A組發生再閉塞6例，占24%，再閉塞的時間平均7．4h，與 Alexandrov 等［5］報道大體一致。如何才能預防再閉塞的發生，目前各種治療指南均沒有明確指出，中國腦血管病防治指南［6］并提出:溶栓后24h內一般不使用肝素類和阿司匹林藥物。而本研究B組于溶栓有效后6h追加尿激酶再次激活纖溶酶，防止局部血栓再形成，減少了再閉塞的比例，與對照組比較有顯著差異，說明追加尿激酶能減少再閉塞的比例。兩組研究病例中均未出現嚴重不良反應(癥狀性腦出血、死亡等)，提示追加尿激酶溶栓治療是安全的，可能與嚴格按照溶栓入組標準選擇病例、嚴格控制血壓等相關因素有關，當然亦不能排除與樣本量少有關，需待大樣本、雙盲、隨機試驗進一步觀察評價。同時本研究結果顯示兩組患者溶栓后NIHSS評分均明顯降低，但以24h最明顯，兩組有顯著差異，說明追加尿激酶近期效果明顯。同時經過隨訪觀察90d時兩組神經功能均改善明顯，但B組與A組神經功能改善的差異有統計學意義，說明追加尿激酶組長期預后效果明顯，顯示溶栓后追加尿激酶是有效的。當然本研究B組尿激酶總量較A組多，對血栓溶解作用加強，同時追加的尿激酶再次激活纖溶酶原干擾了血栓再次形成所致，對再閉塞起到預防作用，使缺血腦組織灌注增加，改善了神經功能，臨床預后較好可能與此有關，如能把兩組的尿激酶總量控制的相同(150萬U)，再比較意義會更大，但是從一個側面能提示追加尿激酶是有效、安全的。雖然本組中一部分出現臨床癥狀加重的病例列為再閉塞，但不能完全排除再灌注損傷、水腫等損傷級聯反應，需要DSA檢查明確，復雜的設備及高昂的費用在基層醫院應用有一定難度［7］。

綜上所述，急性腦梗死在3h內尿激酶100萬U靜脈溶栓后，再追加50萬U尿激酶，能顯著減少了再閉塞的比例，同時又改善腦梗死的近期與長期預后，沒有增加癥狀性腦出血等并發癥，這種溶栓治療是安全而有效的。

［1］北京神經病學學術沙龍主編．BNC腦血管病臨床指南［M］．人民衛生出版社，2002．50．

［2］Brott T，Adams HP，Olinger CP，et al．Measurements of acute cerebral infarction:a clinical examination scale［J］．Stroke，1989，20:871 －875．

［3］國家“九五”攻關課題協作組．急性腦梗死六小時內靜脈溶栓治療［J］．中華神經科雜志，2002，35:210－213．

［4］范玉華，黃如訓．急性腦梗死溶栓治療的并發癥及處理［J］．國外醫學 腦血管疾病分冊，2001，9(5):312－314．

［5］Alexandrov AV，Grotta JC．Arterial reocclusion in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator［J］．Neurology，2002，59(6):862 －867．

［6］衛生部疾病控制司、中華醫學會神經病學分會編著．中國腦血管病防治指南［M］．2004．32－33．

［7］賀道華，李 林，蔣曉星，等．超選擇動脈溶栓治療急性腦梗死18例［J］．廣東醫學，2004，25(1):57－58．