IL-18與原發(fā)性高血壓左室肥厚的相關(guān)性研究

胡耀明 付銀銀

（江西省高安市人民醫(yī)院 高安330800）

越來越多的實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)表明，炎癥在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中都扮演著重要的作用[1～2]。炎癥與高血壓互為因果、相互影響，是一個(gè)惡性循環(huán)的關(guān)系。高血壓患者中有25%～40%合并左室肥厚，包括心肌細(xì)胞本身的肥大和心肌間質(zhì)的纖維化。左室肥厚是引起各種心血管并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[3]，左室肥厚使心血管病的猝死率、心肌梗死、心律失常和心力衰竭的發(fā)生率明顯提高。白介素-18（IL-18）是一種前致炎細(xì)胞因子，在高血壓病患者中明顯升高，有研究表明IL-18是重要的致肥厚因子。本研究通過對(duì)原發(fā)性高血壓患者血清IL-18水平測(cè)定，觀察其與高血壓分級(jí)及左心室肥厚程度的關(guān)系，旨在探討高血壓左心室肥厚的相關(guān)炎癥發(fā)病機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2011年1月～2012年1月在高安市人民醫(yī)院住院的原發(fā)性高血壓患者60例，男34例，女26例，平均年齡（57.3±11.5）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）依據(jù)2005年WHO/ISH制定的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合原發(fā)性高血壓的診斷；（2）未經(jīng)治療或未經(jīng)正規(guī)治療（僅依據(jù)自覺癥狀而間斷用藥）的患者，停服降壓藥至少2周以上；（3）排除繼發(fā)性高血壓及合并其他心臟疾病、糖尿病、急慢性感染、自體免疫性疾病、肝腎疾病、腫瘤。其中1級(jí)高血壓25例，2級(jí)高血壓20例，3級(jí)高血壓15例。所有患者均進(jìn)行血脂、血糖、心電圖、心臟彩色多普勒超聲檢測(cè)。選取性別、年齡相匹配的30例健康者作為對(duì)照組，男21例，女9例，平均年齡（56.3±10.2）歲。對(duì)照組與各級(jí)高血壓患者組間年齡、性別構(gòu)成、血糖、血脂水平、體重指數(shù)無顯著性差異（P＞0.05）。

1.2 IL-18測(cè)定 于住院次日清晨空腹抽取肘靜脈血5 mL，其中3 mL注入干凈試管中待凝固，盡快分離血清，置-40℃低溫冰箱保存，用于IL-18檢測(cè)，采用ELISA方法測(cè)定。IL-18(ELISA)試劑盒：購于上海森雄科技有限公司，靈敏度＜12.5 ng/mL；具體操作嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。另2 mL送檢血脂、血糖等檢查。

1.3 心臟超聲檢測(cè) 所有受試者在采血當(dāng)日應(yīng)用GE Vivid Five彩色多普勒超聲心動(dòng)儀，由對(duì)受試者臨床資料不知情的專業(yè)醫(yī)師操作，對(duì)受試者進(jìn)行二維、M型及多普勒血流超聲檢測(cè)，操作探頭頻率為2.5 MHz，于呼氣狀態(tài)下，選擇連續(xù)3個(gè)心動(dòng)周期，測(cè)量室間隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(LVPWT)及左室舒張末期內(nèi)徑(LVDd)取平均值。根據(jù)Devereux推薦的Denn-cube公式計(jì)算左心室重量(LVM,g)，LVM=1.04[(IVST+LVDd+LVPWT)3－ LVDd3]－13.6。根據(jù)身高、體重計(jì)算體表面積(BSA,m2)，BSA=0.00618×身高 (cm)+0.0128×體重 (kg)－0.1529。左心室重量指數(shù)(LVMI,g/m2)=LVM/BSA。我國左心室肥厚參考標(biāo)準(zhǔn)：男性＞125 g/m2，女性＞120 g/m2[4]。根據(jù)LVMI將EH受試者分為：左心室肥厚組和無左心室肥厚組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所得數(shù)據(jù)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析處理，計(jì)量資料用(S)表示，組間比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，相關(guān)分析行Pearson分析。以P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各級(jí)高血壓組間IL-18水平與對(duì)照組的比較高血壓不同分級(jí)組血清IL-18水平均明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)，高血壓不同分級(jí)組間兩兩比較差異有顯著性(P＜0.05)。見表1。

表1 高血壓各級(jí)分組及對(duì)照組血清IL-18水平 (S)ng/mL

表1 高血壓各級(jí)分組及對(duì)照組血清IL-18水平 (S)ng/mL

組別 n IL-18水平高血壓1級(jí) 25 73.33±24.52高血壓2級(jí) 20 101.67±35.42高血壓3級(jí) 15 145.23±50.34對(duì)照組 30 56.81±16.21

2.2 高血壓左心室肥厚組、無左心室肥厚組與對(duì)照組的IL-18水平比較 見表2。

表2 有、無左心室肥厚組及對(duì)照組血清IL-18水平 (S)ng/mL

表2 有、無左心室肥厚組及對(duì)照組血清IL-18水平 (S)ng/mL

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05；與無左心室肥厚組比較，●P＜0.05。

組別 n IL-18水平高血壓左心室肥厚組 21 125.29±51.27●*高血壓無左心室肥厚組 39 87.54±32.72*對(duì)照組 30 56.81±16.21

2.3 高血壓左心室肥厚組IL-18水平與LVMI的相關(guān)性 高血壓左心室肥厚組血清IL-18與LVMI (121.8±10.9)g/m2在統(tǒng)計(jì)學(xué)上成顯著正相關(guān)，γ= 0.52，P＜0.05。

3 討論

IL-18是由活化的單核-巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的重要免疫炎癥介質(zhì)。高血壓病與動(dòng)脈粥樣硬化一樣，都有內(nèi)皮細(xì)胞功能受損及血管壁的炎癥反應(yīng)，活化的炎癥細(xì)胞及血管壁固有細(xì)胞分泌炎癥因子與高血壓病的發(fā)病過程密切相關(guān)。IL-18是目前已知的最強(qiáng)IFN-γ誘生因子，IFN-γ既可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)MHC-Ⅱ類抗原的細(xì)胞因子，激活免疫活性細(xì)胞，加重血管內(nèi)皮的損害，使內(nèi)皮細(xì)胞分泌血管活性物質(zhì)平衡失調(diào)，從而間接促進(jìn)了血管收縮，外周阻力增高，血壓增高；另一方面又可促使巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-1等多種細(xì)胞因子，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖，使周圍血管阻力增高，引起高血壓[5]。本研究結(jié)果表明，各級(jí)高血壓組患者血清IL-18水平顯著高于對(duì)照組(P＜0.05)，且其水平隨高血壓分級(jí)的升高而升高 (P＜0.05)，與王淑斐[6]等研究一致。最近Rabkin SW[7]研究表明IL-18參與了高血壓病理過程。由此可見IL-18與原發(fā)性高血壓的發(fā)病及病理變化過程密切相關(guān)。

高血壓與左心室肥厚關(guān)系十分密切。心室重構(gòu)的過程包括一系列復(fù)雜的分子和細(xì)胞機(jī)制導(dǎo)致的心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化，主要改變?yōu)閯?dòng)脈血壓升高致心臟壓力負(fù)荷過重，左心室心肌細(xì)胞增生肥大；左心室肥厚臨床表現(xiàn)為心肌重量、心室容量的增加和心室形態(tài)的改變；LVMI是評(píng)價(jià)左室肥厚的定量指標(biāo)。目前心肌肥厚具體機(jī)制仍不明確，最近有研究表明IL-18對(duì)心室重構(gòu)可能有重要作用[8]。本研究顯示，高血壓無左心室肥厚組與對(duì)照組比較，血清IL-18水平明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；高血壓左心室肥厚組與無左心室肥厚組、對(duì)照組比較，差異均有顯著性(P＜0.05)；高血壓左心室肥厚組IL-18水平與LVMI顯著相關(guān) (γ=0.52,P＜0.05)。以上表明IL-18可能參與了致心肌肥厚過程，其可能作用機(jī)制：（1）能誘導(dǎo)分泌IFN-γ、TNF-α等炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致周圍血管阻力增高，引起高血壓，致壓力負(fù)荷增加，致左室肥厚。（2）誘導(dǎo)分泌一系列細(xì)胞因子使心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞誘生型一氧化氮合酶(iNOs)表達(dá)活性增加，局部NO產(chǎn)生增多，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，促使心肌重構(gòu)。（3）通過PI3K-Akt-GATA4-ANF等多種信號(hào)通路導(dǎo)致心肌肥厚。（4）直接致心肌肥厚。目前國內(nèi)外有關(guān)IL-18與心肌肥厚基礎(chǔ)及臨床研究很少，兩者間的具體關(guān)系仍待進(jìn)一步研究。

綜上所述，IL-18可能是一個(gè)致心肌肥厚因子，并參與原發(fā)性高血壓的發(fā)病及病理變化過程。故IL-18水平可能是判斷高血壓病情嚴(yán)重程度及預(yù)測(cè)左室肥厚的良好指標(biāo)，以后可加大樣本數(shù)量對(duì)其致高血壓及左室肥厚機(jī)制進(jìn)一步研究，以便為干預(yù)高血壓及左室肥厚提供一個(gè)新靶點(diǎn)。

[1]Boos CJ,Lip GY.Is hypertension an inflammatory process[J].Curr Pharm Des,2007,12(13):1 623-1 635

[2]Trine B Opstad,Alf A Pettersen,Harald Arnesen,et al.Circulating levels of IL-18 are significantly influenced by the IL-18+183 A/G polymorphism in coronary artery disease patients with diabetes type 2 and the metabolic syndrome:an Observational Study[J].Cardiovasc Diabetol,2011,10:110

[3]Canau A,Devereux RB,Roman MJ,et al.Patterns of left ventricular hypertophy and geometric remodeling in essential hypertention[J].J Am Coll Cardial,1992,19(7):1 550-1 558

[4]張明娟,呂卓人.心肌肥厚發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志,2002,22(7):437-438

[5]Blankenberg S,Luc G,Ducimetiere P,et al.Interleukin18 and the risk of coronary heart disease in European men:the Prospective Epidemiological Study of Myocardial Infarction (PR IME)[J]. Circulation,2003,108(20):2 453-2 459

[6]王淑斐,許金成,梁慶祥.高血壓病患者血漿白細(xì)胞介素18和γ-干擾素水平的檢測(cè)及意義[J].中國醫(yī)師雜志,2006,8(3):413-414

[7]Rabkin SW.The role of interleukin 18 in the pathogenesis of hypertension-induced vascular disease[J].Nat Clin Pract Cardiovasc Med,2009,6(3):192-199

[8]Colston JT,Boylston WH,Feldman MD,et al.Interleukin-18 knockout mice display maladaptive cardiac hypertrophy in response to pressure overload[J].Biochem Biophys Res Commun,2007,354(2):552-558