基于中藥顆粒設計的制劑規律初探

吳玉霞

(海南省人民醫院藥學部，海南 海口 570311)

隨著現代技術的發展，在中藥制劑領域中，以中藥浸膏粉體為原料制備顆粒已成為現代中藥制劑中最常見的加工過程。因此，研究以中藥浸膏粉體為原料的中藥顆粒設計原理，以及原料性質對顆粒性質及其成型性的影響規律，對于現代中藥制劑的研究和生產具有重要的理論價值和實踐意義。為了獲得某種特性的顆粒，就必須要掌握顆粒成型原理、中藥浸膏粉體特性和制備工藝參數與產物顆粒特性的關聯規律、中藥浸膏粉體改性規律。現就這些領域的研究現狀及有關問題綜合分析如下。

1 中藥顆粒成型原理研究現狀

20世紀五六十年代，一些學者研究并初步建立了化學藥物制粒理論，但根據處方特性和操作條件預測制粒行為仍很困難[1－2]。為此，近年有許多研究化學藥物原料的物理特性和操作條件對制粒行為影響的報道[3－6]，也有許多在微觀層面研究成粒機理的文獻報道[7－9]。然而，由于中藥浸膏粉體化學組成復雜，多以無定形粉末形式存在，導致其黏性、吸濕性、流動性及壓縮性等性質與化學制劑原料顯著不同；此外，與化學藥物顆粒相比，中藥顆粒浸膏粉體量大，輔料量少，藥物本身的性質對顆粒成型性的影響也強于化學藥物。因此，化學藥物顆粒成型理論不完全適合指導中藥顆粒的研制與生產。目前，中藥顆粒研究的文獻報道大多僅停留在應用試錯方法學優選處方和工藝層面[10－12]。確定處方和工藝的試錯方法不僅費時、盲目、研發和生產成本高，而且難以達到處方和工藝的精確化，導致顆粒生產重現性差、顆粒質量批間穩定性差。

2 中藥浸膏粉體特性研究

目前，通過對中藥材進行適當的提取、分離純化、干燥等處理，使中藥制劑基本擺脫了傳統中藥的粗、大、黑等落后狀況，以及因物質基礎研究滯后造成的后工序制劑工藝負擔沉重、制劑水平難以提高、質量標準難以規范等現象，實現了從原藥材投料向以干浸膏粉為中間體投料的轉變。浸膏中間體的制備、理化性質、健合作用機理及以混相分散體系表征參數研究已成為中藥制劑現代化研究中基礎而重要的課題。不同浸膏混相狀態有不同理化性質，會直接影響制劑的工藝及臨床療效已成共識。浸膏粉對中藥制劑的影響主要表現在對混合度的影響，對分劑量的影響，對可壓性的影響，對片劑崩解的影響，對制劑穩定性及療效的影響。由于中藥干浸膏粉是中藥固體制劑的主要中間原料，其他如流浸膏等處理工藝，間接相似于干浸膏粉加液處理工藝。由于以干浸膏(直接、間接)為中間體進行成型工藝處理占中藥固體制劑的95.4%以上，因此，證明中藥浸膏粉體的結構，對研究其物理化學性質，建立其特征參數體系有重要價值。中藥提取物的物理特性主要有粒度、孔隙率等微觀特征，以及由這些微觀特征所決定的比表面積、吸濕性、流動性和可壓性等宏觀表現[13]。

近年來，已有研究中藥浸膏粉體特性的報道[14－15]。這些研究只表明了中藥浸膏粉體有何性質，作為制劑原料的粉體，哪些性質應該關注和指標如何均不清楚。要解決此問題，必須研究浸膏粉體性質與制劑成型及制劑性質的關系。

3 中藥浸膏粉體改性規律研究

中藥制劑大多經提取、分離、純化等前處理技術后得到浸膏粉體或有效部位，即中藥制劑的原料。由于該原料往往是含有復雜組分的混合體，因此作為中藥提取物固體所表現的粉體性質多數呈現吸濕性強、荷電性強、黏性大、流動性差等不良物理特性，這些不良特性直接影響固體制劑的生產和制劑質量。中藥提取物所呈現的這些表面物理特性使浸膏粉體難以滿足后續加工及制劑質量的需要。采用流化床技術制備提取物微丸時，由于吸濕性強，粉末極易黏附于鍋壁或黏連成團塊狀。

近年來，已有采用工藝或輔料對中藥浸膏粉體進行改性的文獻報道[16－18]。這些研究主要集中在改善浸膏粉體的吸濕性方面。因此，雖然這些研究結果有助于中藥浸膏改性規律的認識，但因研究不系統、不深入，故還不能很好地指導中藥浸膏粉體改性。

4 制備工藝對中藥顆粒成型原理影響的研究

為了適應不同物性特征要求和制備不同特性顆粒的需要，制粒工作者研究開發了多種制粒設備與工藝，并以化學藥物為模型藥物，研究了各種設備與工藝條件下顆粒的成型性與顆粒特征[19－21]。然而，這些設備與顆粒制備方法大多是針對化學藥物的特性而開發的，雖然也有以中藥浸膏為模型藥物研究其適應特征或產物顆粒特征的報道[22－23]，但大多均因檢測指標有限或因未對其特點加以總結和分析而顯得不系統、不全面。

5 中藥浸膏粉制備中藥顆粒劑研究的思路

中藥浸膏粉物理性質與中藥顆粒制劑關系密切，它影響了中藥原料的存貯到成型以及包裝的每一步。基于中藥浸膏粉制備中藥顆粒劑應從以下幾方面開展。

中藥顆粒劑浸膏粉物性間的關系研究：中藥提取物的物理性質有流動性、可壓性等宏觀表現，這些表現由其粒度等微觀特征決定。通過建立符合中藥浸膏粉特點的物理性質評價方法，檢測中藥浸膏粉物理性質的宏觀表現與其微觀特征，并研究兩者間的相關性，進而指導中藥顆粒劑制備。

中藥顆粒性質與工藝相關性研究：隨著制劑技術的發展，中藥前處理工藝從提取到精制，直到干燥、粉碎，各種技術層出不窮。前處理工藝不同，制得的中藥提取物物理性質也不同，導致所制顆粒批間差異大。另外，不同物理性質的中藥提取物在制劑過程中所遇到的問題不同，需要采用不同的輔料和不同的工藝以保證制劑過程的順利進行和生產品質優良的制劑產品。隨著對輔料、工藝和工藝參數的選擇等問題的深入研究，在制劑前的處方設計時就可以選定最適宜的輔料和工藝。由于粉體具有黏附性及凝聚性特征，以及混合過程中粉體粒子間及粉體粒子和容器之間的摩擦等外加機械力的作用，藥物與輔料混合后的混合粉體除保留部分維持原各自粒子特性的粒子外，也將形成一些大小、形態等性質發生改變而化學組成不變的新粒子，以及形成部分由藥物與輔料組成的復合粒子，因此，混合粉體的粒徑、粒度分布、形態、比表面積與孔隙度、潤濕性和黏性等性質均不會是原藥物與輔料的簡單物理疊加，而會呈現新的特點，無疑，混合粉體的性質與原藥物與輔料的性質及混合條件相關。此外，不同的輔料加入方式也會因所形成的粉體粒子聚集結構不同而導致性質不同。

中藥浸膏粉體物理評價指標與顆粒成型原理研究：一般認為，濕顆粒形成原理為黏合劑/潤濕劑中的液體將物料粉末表面潤濕，使粉末之間產生黏著力，形成架橋，以制備均勻的塑性物料“軟材”，然后在液體架橋與外加機械力的作用下形成一定形狀和大小的顆粒。因此，理論上講，浸膏粉體的潤濕性和黏性會直接影響其成粒性；而粉體的粒徑、粒度分布、形態、含濕量、密度會因影響粉體的流動性而影響粉體與黏合劑或潤濕劑的接觸，從而影響其成粒性；比表面積與孔隙度、吸濕性可能影響粉末粒子的接觸而影響成粒性。可通過測定浸膏粉體的上述性質，并研究這些性質相互之間以及與顆粒成型、顆粒產物性質之間的關系，同時研究這些性質對黏合劑/潤濕劑在粉體床中分布的影響，來初步闡明其顆粒成型原理，同時為建立中藥浸膏粉體評價指標提供依據。

其他方面：化學藥物的晶型不同，故其藥效不同。對于中藥提取物，其物理性質是否會對最終制劑的療效產生影響，物理性質與中藥效應成分或組分生物利用度是否相關，都將直接關系到中藥顆粒劑的最終質量和臨床療效。

6 展望

中藥顆粒的質量不僅與常用中藥劑型—— 中藥顆粒劑密切相關，還與膠囊和片劑等常用劑型的生產和質量密切相關，因此，制粒關鍵技術難點的克服，將有助于提升與顆粒相關的整個中藥固體制劑研究和生產實踐的能力。而中藥顆粒的質量與中藥浸膏粉的性質、制劑工藝等密切相關。因此，分析粉體性質和工藝條件與顆粒產品特性的關聯規律，輔料和操作條件對粉體改性的規律，形成粉體改性原理，闡明中藥浸膏顆粒成型理論，不僅可推動中藥制粒理論的發展，還可推動浸膏粉體改性理論的發展。另外，研究形成的顆粒成型和中藥浸膏粉體改性原理，總結形成的粉體性質和工藝條件與顆粒產品特性的關聯規律，將可用于指導中藥浸膏顆粒的處方和工藝設計及顆粒制造。綜上所述，中藥復方制劑浸膏粉體結構特征及參數研究，可為中藥成型工藝、藥劑處方研究提供可靠、快速的技術平臺，在提高中藥復方提取工藝研究水平，促進中藥復方制劑的研制、促進中藥產業現代化、促進中藥復方制劑出口方面具有廣闊的應用前景。

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