中醫藥防治冠心病介入治療后血管再狹窄研究進展

張辰浩

（中國中醫科學院望京醫院，北京100102）

冠心病是威脅人類健康的一種常見病、多發病，隨著物質生活水平的提高，其發病率有明顯增高的趨勢，目前已位于致死疾病的首位，受到全球醫學界的密切關注。1977年Gruntzig等進行了世界上第一例經皮穿刺冠狀動脈成形術，開創了介入性心臟病學。1986年Sigwart等［1］首次將血管內金屬支架用于冠狀動脈，從而揭開了支架治療血管狹窄性疾病的新篇章，大量臨床試驗已證實了支架置入術應用的臨床價值。近年來支架術后急性或亞急性支架血栓及出血性并發癥已得到明顯控制，然而冠脈再狹窄（ISR）的發生率仍有20%～30%［2］，已嚴重制約了支架置入術的臨床應用，同時也成為冠脈介入治療研究的重點。目前認為血管支架內再狹窄與下列多種因素有關［3］：①血管支架的設計、材料及臨床應用；②血管內皮細胞的功能障礙；③組織因子的暴露刺激血栓的形成；④新生內膜的形成；⑤支架內再狹窄后期的血管重構。

冠脈介入術后再狹窄屬于中醫學“胸痹”范疇，急性期可歸結為“卒心痛”或“真心痛”。中醫認為，本病的病位在心，其病機為本虛標實、虛實夾雜。瘀血為其基本病理因素，導致再狹窄的病機主要為氣虛血瘀、陽虛血瘀、氣陰兩虛、痰阻血瘀等。近幾年來，針對中醫藥防治冠脈支架術后再狹窄的問題，醫藥工作者進行了大量的臨床及實驗研究，包括單味中藥和中藥復方，取得了一定成果，現綜述如下。

單味中草藥

1．水蛭素：水蛭具有破血逐瘀的功效，具有抗凝血、擴張血管的作用，是目前最強的天然凝血酶抑制劑。張濤等［4］建立家兔實驗性動脈粥樣硬化模型并進行PTCA后飼入水蛭粉，血管造影發現水蛭組動脈內膜平滑肌細胞（SMC）分化較好，提示水蛭有抑制PTCA術后SMC增生、降低再狹窄發生率的效果。王敏等［5］也研究證明重組水蛭素能明顯抑制凝血酶誘導的血管平滑肌細胞（VSMC）增殖，其作用機制可能與下調血小板衍生因子（PDGF）和增殖細胞核抗原（PCNA）的表達有關。

2．丹參：丹參可抑制血小板聚集和釋放，具有抗凝和促纖溶的作用，通過鈣拮抗途徑減輕內膜增生，還可抑制VSMC的增殖及DNA的合成，其機制可能與抑制金屬蛋白酶－9（MMP－9）的分泌有關［6］。張經民等［7］建立大鼠的動脈損傷模型，觀察丹參注射液對動脈損傷后內膜增生的影響，結果丹參治療組的動脈最大內膜厚度與對照組相比明顯變薄，具有顯著性差異。

3．川芎嗪：川芎嗪是從川芎根莖中提取分離的生物堿單體。內皮損傷可導致血小板的黏附、聚集，同時激活并釋放生長因子。周小明等［8］研究表明，川芎嗪能抑制動脈內皮損傷后內膜的增生，減少DNA的合成，抑制平滑肌細胞增殖。體外研究顯示，川芎嗪可通過抑制VSMC的生長及分裂和DNA合成，降低VSMC鈣調素（CaM）含量，抑制 VSMCⅠ、Ⅲ型膠原a1（Ⅰ）、a1（Ⅲ）基因的轉錄，從而抑制其生長分裂，其作用隨量的增加而增加［9］，在PTCA后再狹窄的防治中發揮作用。

4．大黃素：大黃素為大黃經物理化學方法提純的衍生物。郭丹杰等［10］應用體外平滑肌細胞 （SMC）培養及氟標記胸苷（H－TDR）摻入技術觀察大黃素對兔髂動脈平滑肌增殖的影響。結果表明，大黃素可抑制SMC增殖，在抑制VSMC增殖過程中，大黃素可下調基因cyclinD1表達，激活P53基因，增強并產生多種細胞增殖抑制效應。其主要作用機制為抑制細胞由G0期向S期轉化，且抑制作用為劑量依賴性，對動脈硬化并球囊損傷組抑制作用大于對正常細胞作用。

5．大蒜：大蒜具有解毒殺蟲、消腫止痢的功效。研究發現，大蒜素可抑制 VSMC氚標記胸腺嘧啶核苷（3H－TdR）參與PCNA的表達，對血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導的VSMC增殖有明顯抑制作用，且呈現量效依賴關系及時間反應性［11］。病理狀態下內源性抗氧化物不能夠抵抗人體內不斷產生的活性氧化物，而外源性抗氧化劑表現出很高的抗氧化性［12］。李瑜等［13］主要對采用微波與真空聯合干燥法得到的大蒜片粉碎成蒜粉后的抗氧化活性進行了研究。結果表明，蒜粉在體外抗氧化模型中表現出較高的抗氧化性，其濃度與抗氧化活性呈一定的量效關系。

6．穿心蓮：穿心蓮具有抗血小板凝集、促纖溶、抑制成纖維細胞增殖的作用，并具有提高一氧化氮、環磷酸鳥苷（c GMP）含量和超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低過氧化物水平的作用。穿心蓮內酯可能通過降低血液中脂質過氧化物，增加前列環素環磷腺苷含量，降低脂質纖溶酶原激活抑制酶活性的機制來抑制VSMC增殖，降低血管成型后再狹窄的發生率［14］。

7．銀杏葉（銀杏葉提取物）：銀杏葉片提取物（EGB）是一種有效的氧自由基清除劑，能減少血液中過氧化物對血管內皮的損傷。EGB還能顯著降低血清膽固醇、低密度脂蛋白，從而預防脂質在內膜的沉積，達到保護內皮舒張功能的目的［15］。王立杰等［16］發現，EGB能提高一氧化氮（NO）水平，從而在一定程度上可維持血管的舒張功能，保護血管內皮。

8．黃芪：研究表明，黃芪可明顯減輕大鼠主動脈內膜剝脫后內膜增生程度，其機制與抑制VSMC表型轉化有關［17］。楊長春等［18］研究發現，黃芪可提高體內一氧化氮的水平，改善血液流變學異常，抑制黏著斑激酶表達，從而達到抑制血栓形成、防治血管再狹窄的作用。

中藥復方研究

1．血府逐瘀湯：針對冠狀動脈介入治療后再狹窄的發生與“血瘀證”的內在聯系，陳可冀等［19］最早采用中醫傳統活血化瘀名方——血府逐瘀湯制劑進行防治再狹窄的干預研究，證明血府逐瘀濃縮丸有防治再狹窄的作用。動物實驗表明其機制可能與調節NO和血管內皮素（ET）含量，減輕自由基損傷，抑制血栓形成有關［20］。李靜等［21］研究發現，血府逐瘀濃縮丸具有抑制血小板黏附聚集、抑制SMC增生及相關基因表達的作用。史大卓等［22］選擇PTCA術成功的冠心病患者，觀察血府逐瘀濃縮丸對PTCA后再狹窄的預防發現，治療組在降低心絞痛的復發率、治療前后血瘀癥積分明顯優于對照組。血府逐瘀濃縮丸可以改善微循環、舒張血管、調節凝血和抗凝系統，防止血栓形成，抑制結締組織增生。對加味血府逐瘀顆粒劑的研究也得出了類似的結論，加味血府逐瘀顆粒劑對舌質紫暗和舌下脈絡曲張兩個血瘀癥狀的改善較為敏感。

2．心脈通：張文高等［23］觀察心脈通膠囊（人參、何首烏、水蛭、丹參等）防治PTCA后再狹窄臨床療效。結果顯示，心脈通組再狹窄發生率5．88%（1／17），心電圖或蹬車試驗復查異常率5．88%（即再狹窄病例），主要癥狀復發率11．76%（2／17）；西藥組再狹窄發生率16．67%（3／18），心電圖或蹬車試驗復查異常率44．44%（8／18，包括再狹窄3例），主要癥狀復發率44．44%。心脈通組心電圖或蹬車試驗復查異常率及主要癥狀復發率均顯著低于對照組。6項動物試驗研究表明，心脈通對高脂飼料誘發的高脂血癥大鼠有降脂作用，并抑制VSMC過度增殖，從而防止再狹窄的發生。

3．補陽還五湯：補陽還五湯是氣虛血瘀理論的代表方。謝全錦和侯燦等［24，25］進行了補陽還五湯防治兔高脂飲食加腹主動脈球囊擴張術后再狹窄預防的研究。比較中藥組和對照組術后60天受損血管內膜增生率、內膜增生面積、內膜增生百分比、管腔相對面積等指標，均有顯著差異（P＜0．01）。本實驗還證明中藥可抑制血小板衍生因子受體（PDGF－R）表達，增強超氧化物歧化酶－1（SOD－1）基因的表達，改善缺血再灌注的供氧，抑制細胞的病理性增殖。結論是補陽還五湯對飼料所致AS兔模擬PTCA術后再狹窄模型有明顯的防治作用。

4．復方丹參滴丸：趙然尊等［26］研究表明，氯吡格雷／阿司匹林基礎上加用復方丹參滴丸后，患者血液流變學指標可明顯改善。扶桂升［27］在氯吡格雷／阿司匹林基礎上加用復方丹參滴丸，與氯吡格雷／阿司匹林組作對照發現，氯吡格雷／阿司匹林組6個月內7例出現心絞痛，冠脈搭橋1例，再次PCI術7例。而加用復方丹參滴丸組出現心絞痛1例，再次PCI術1例，未出現主要心臟不良事件。

小結

中藥防治ISR的研究已經獲得可喜的進展，通過生物學研究和動物實驗證實了某些中藥單體的有效成分切實具有防治ISR的藥理學基礎，一些小規模的臨床試驗反映了中藥制劑可以減少ISR的發生，增強療效，減少西藥的不良反應，尤其適用于不能常規服用西藥的患者。目前存在的問題在于：模擬性PTA或PTCA動物實驗較多，而臨床研究相對滯后，中醫藥防治ISR的研究樣本較小，冠脈造影隨訪率較低，影響結論的代表性，這與中醫醫院開展冠脈支架置入術較少有關。在初步證實中藥具有防治ISR作用的基礎上，進一步開展多中心、隨機、大樣本的臨床對照研究是十分必要的。另外，傳統中醫學治病的主要途徑是通過四診合參，辨析歸納出“證”，采用自然藥物的陰陽屬性去調整機體陰陽的偏盛偏衰，使之達到新的平衡狀態，這種辨證論治的思路和治療方法一直是中醫的精髓。通過研究何種證型的冠心病患者介入治療后容易發生再狹窄，尋找某些內在的規律，并進一步優化組方，可能為再狹窄的防治提供導向。

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