擴張型心肌病病因研究

劉大忠

云南省普洱市思茅區人民醫院，云南 普洱 665000

擴張型心肌病 (dilated cardiomyopathy，DCM)是除冠心病和高血壓以外導致心力衰竭的多發病因之一。至今尚無特異性治療方法，預后極差。國外曾報道5年病死率約50%［1]。國內報道，2年病死率為41.2%，5年病死率為65.3%［2]。近年來，其發病率在我國有逐漸升高的趨勢。因此，加強對DCM發病機制和臨床診療研究，加深對DCM在基礎與臨床上進展的認識，對提高DCM診療水平很有裨益。本文擬結合國內外有關文獻，就DCM病因，發病機制，簡要概述。目前已知的DCM發病機制包括:遺傳因素、病毒感染、免疫反應、機械壓力和中毒等。

1 家族性擴張型心肌病 (FDCM)

DCM患者中20%-50%有基因變異和家族遺傳背景［3]。提示遺傳缺陷在特異性DCM的發病過程中具有重要作用。到目前為止，在擴張型心肌病家系中采用候選基因篩查和連鎖分析策略已經定位362個染色體位點與該病相關，并已經從中成功鑒定出了322個致病基因，其中90%FDCM的遺傳方式為常染色體顯性遺傳，染色體連鎖遺傳約占5%～10%，其他遺傳方式如常染色體隱性遺傳和線粒體遺傳的患者也有少量報道［4]。在變異的基因中主要是心肌細胞肌小節結構和調節蛋白成分，其次為通道和調節蛋白新的變異基因。目前在我國基因篩選和診斷尚未應用于臨床DCM領域。預計基因診斷方法和篩選將可能成為以后DCM評估的重要途徑。

2 病毒感染與DCM的關系

病毒性心肌炎中部分患者可轉變為DCM。常見的病毒有:柯薩奇B病毒、流感病毒、腸道病毒、腺病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒、丙型肝炎病毒及HIV。病毒持續感染對心肌組織的持續損害及其誘發的免疫介導的心肌組織損傷是病毒性心肌炎進展為DCM的一個重要機制［5]。病毒持續感染的可能機制是發生了免疫逃避，病毒基因發生了突變，是病毒結構蛋白水平低下，降低了完整的感染性病毒顆粒的形成，不能激活集體的免疫反應而發生免疫逃避，持續感染導致心肌結構的破壞或干擾心肌興奮一收縮偶聯降低心肌收縮功能，心肌的進行性破壞導致慢性病毒性心肌炎向DCM進展。

3 免疫反應

用分子生物學方法檢測DCM患者血清中抗心肌肽類抗體，如抗心肌線粒體ADP/ATP載體抗體、抗肌球蛋白抗體、抗β1受體抗體、抗M2膽堿能受體抗體陽性以及血清cTNT，cTNI升高，也有助于作為DCM的輔助診斷方法，并與DCM心力衰竭的嚴重程度相關。而由于DCM的心肌組織病理缺乏特異性，心內膜活檢對DCM的診斷價值有限。

3.1 抗ADP/ATP載體抗體介導心肌損傷

Schwimmbeck等［6]通過分析氨基酸序列發現ADP/ATP載體蛋白氨基酸序列27-36位與CVB3病毒外殼蛋白的第1218-1228位氨基酸序列相似，抗ATP/ADP載體抗體和抗CVB3病毒抗體均可以與天然ADP/ATP載體蛋白結合，引起免疫反應。此外抗ADP/ATP載體抗體可以與心肌細胞膜鈣離子通道結合，激活心肌細胞膜鈣通道，增強鈣內流和延長鈣通道開放時間，導致細胞內鈣超載產生細胞毒性損害，導致DCM心肌損傷，維拉帕米可抑制該效應。

3.2 抗肌球蛋白抗體的作用

目前有兩種爭論:一是k為抗肌球蛋白抗體，不是DCM的始因，而是心肌炎癥反應的結果。試驗者曾將高滴度肌球蛋白抗體血清過繼給心肌炎易感小鼠，受者并不產生心肌炎［7]。而汪朝輝等［8]研究證實心肌肌球蛋白和某些攻擊心肌的病毒蛋白具有類似片段，機體感染有關病毒后產生的抗體也會對機體正常心肌組織攻擊，從而產生自身免疫性心肌損害。以上爭論需進一步論證。

抗β1受體抗體在DCM患者體內的陽性檢出率是30%，抗M2受體抗體陽性檢出率是39%。它們引起心肌損傷的機制是抗β1受體抗體能激活受體的鈣通道，增加心肌ca2+［9]，導致鈣超載，引起心肌損害。抗M2受體抗體具有擬膽堿樣作用，可能降低由異丙腎上腺素引起的心室肌環磷酸腺苷濃度的增加，減慢心室壓力增加的最大速度，減慢心率。抗β1和M2受體抗體不僅能阻斷受體與特異性抗體的結合，而且對受體有激動劑樣的效應，可能干擾受體的正常調節功能，使β1受體下調及受體調節的代謝發生紊亂，引起心臟功能改變。

3.3 血清標志物

血清標志物-心肌肌鈣蛋白T(cTNT)是一種結構蛋白，它將肌鈣蛋白-原肌球蛋白復合物附著于肌動蛋白細肌絲上。當心肌細胞發生損傷時其血濃度增高，cTNT是診斷心肌損傷的高敏感性、高特異性指標。DCM病程中，血清cTNT增高常提示預后不良［10]。DCM患者心肌細胞變性的病理尚未完全明確，可能與使血管痙攣使心肌缺血誘發cTNT的釋放有關。在DCM患者中，即使在沒有出現明顯的心功能失代償及肺淤血，心衰的最后治療的情況下，血清cTNT仍然升高，考慮與此期心肌細胞變性現象仍在進展有關。

4 免疫反應與體內多種細胞因子和激素的改變

免疫反應還可以導致DCM患者體內約20種細胞因子和多種激素水平發生改變［11]。如血清等滲性白細胞介導2受體 (SIL-2k)和腫瘤壞死因子 (TNF)水平升高，血漿內激素 (ET)水平升高，血清胰島素抑生長因子-I(IGF-1)水平降低，血中三碘甲狀腺素 (T3)、生長激素(GH)、前列環素 (6-Keto-PGFIa)水平降低等。這些細胞因子和激素的改變直接參與了DCM心肌重塑的病理生理改變過程。

DCM多年來被稱為原發性即原因不明性心肌病，其臨床特點、病理學改變及診斷方法已得到共識，但臨床醫生現階段只能被動治療多種并發癥，多數患者最終死于頑固性心功能不全。因此進一步闡明其發病機制對臨床及科研均十分重要，以期達到DCM早期預防、診斷及指導臨床治療。

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