動脈粥樣硬化的最新研究進展

張曉明 賴 洵

昆明醫學院云南省天然藥物藥理重點實驗室，云南 昆明 650500

1 動脈粥樣硬化的危險因素

1.1 吸煙和大量飲酒

血管內皮是人體內最大的內分泌器官，它在調節血管平滑肌的弛張度，控制血小板的附著凝聚和局部血塊形成以及在血管的生長中發揮著重大作用。內皮損傷被認為是AS的啟動因素，長期吸煙對人的內皮細胞有直接的毒性作用，可導致內皮細胞結構的改變［1]。過量飲酒則影響脂肪代謝。乙醇減慢脂肪酸氧化，可能有利于膳食脂質的儲存，肝臟脂肪合成增多，使血清中三酰甘油含量增高，發生三酰甘油血癥的可能性增大［2]。因此，吸煙和長期大量飲酒可導致動脈粥樣硬化的發生。

1.2 運動缺乏和肥胖

研究表明體力活動是通過增加了內皮前體細胞 (endothelial progenitor cells，EPCs)的產生和外周循環的EPCs量而產生NO依賴的抗細胞凋亡作用，從而減少心血管疾病的發生。反之，體力運動減少可加速動脈粥樣硬化的發展。肥胖可導致血漿三酰甘油及膽固醇水平的增高，肥胖者也常伴發高血壓或糖尿病，近年研究認為肥胖者常有胰島素抵抗，因而動脈粥樣硬化的發病率明顯增高［3]。

1.3 高血壓和高血脂

高血壓促進動脈粥樣硬化，多發生于大、中動脈，包括心臟的冠狀動脈、頭部的腦動脈等這些要塞通道。高血壓致使血液沖擊血管內膜，導致管壁增厚、管腔變細。管壁內膜受損后易為膽固醇、脂質沉積，加重了動脈粥樣斑塊的形成［4]。

流行病學資料提示，血清膽固醇水平的升高與AS的發生呈正相關。隨著對脂蛋白研究的深入，人們發現主要是低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)水平與AS的發生呈正相關［5]，其機理是LDL可以通過apoB100與細胞外基質相互作用沉積在動脈內膜下形成粥樣硬化斑塊。而高密度脂蛋白中的膽固醇 (HDL-C)是將膽固醇逆向運輸至肝臟處理的，可降低機體膽固醇水平，從而抵抗動脈粥樣硬化［6]。

1.4 炎癥

動脈粥樣硬化斑塊炎癥在動脈粥樣病變中起著重要作用［9]。研究表明動脈粥樣硬化斑塊中存在巨噬細胞、活化T細胞、肥大細胞等，生長因子、細胞因子和一些蛋白產物可以調整一系列影響粥樣斑塊形成的過程［7]。許多研究已明確表明斑塊內炎癥是造成粥樣斑塊不穩定的因素［8-9]。而動脈粥樣硬化斑塊的腐蝕，斑塊破裂，與炎癥密切相關［10]。

1.5 氧化應激

氧化應激是指機體在遭受各種有害刺激時，體內或細胞內活性氧的產生與抗氧化之間失衡，從而導致組織的損傷［11]。在機體處于氧化應激過程中時，ROS大量生成，對核酸、蛋白質及脂質均可產生損傷，甚至引起細胞凋亡或壞死，進而對動脈粥樣硬化產生影響。

1.6 遺傳因素

群體研究發現AS的遺傳率相當高，常常高于50%［12]。常見的粥樣硬化型是由多基因遺傳控制的。以大鼠為模型的大量研究發現，有幾十個基因位點和脂蛋白的水平、體內脂肪分布等發病因素緊密相關［13]。家族和雙胞胎的研究表明危險因素之間的相互作用錯綜復雜，遠非簡單的疊加關系。和對單基因病變的研究相反，對導致常見粥樣病變的多基因的研究較難取得預期的結果，到目前為止病變過程尚未完全明了［14]。

2 動脈粥樣硬化的病理變化

病變過程由輕至重，分為四期 。

2.1 脂紋

脂紋是動脈粥樣硬化的早期病變。主動脈的粥樣硬化的脂紋9歲以下檢出率為11.5%，10～19歲為48.96%。肉眼觀主動脈的脂紋常見于后壁及分支開口處，為帽針頭大小斑點，寬約1～2mm，黃色條紋，不隆起或微隆起于內膜表面。鏡下，內皮下有大量泡沫細胞。

2.2 纖維斑塊

肉眼觀，纖維斑塊為隆起于內膜表面的灰黃色斑塊，隨著斑塊表層膠原纖維增生及玻璃樣變，斑塊逐漸變為瓷白色。鏡下，斑塊表面為一層纖維帽，有多量SMC及大量細胞外基質組成。纖維帽之下有多少不等SMC、巨噬細胞、泡沫細胞及細胞外脂質及基質。

2.3 粥樣斑塊

粥樣斑塊或稱粥瘤。肉眼觀，為明顯隆起于內膜表面的灰黃色斑塊。切面，表層纖維帽為瓷白色，深部為黃色粥糜樣物。鏡下，纖維層趨于老化，膠原纖維玻璃樣變，SMC被分散埋藏在細胞外基質中。深部為大量無完形物質，其內富含脂質、膽固醇結晶、鈣化等。底部及邊緣為肉芽組織增生，外周有少許泡沫細胞和淋巴細胞。

2.4 復合病變

2.4.1 斑塊內出血:冠狀動脈粥樣硬化出血。

2.4.2 斑塊破裂:形成潰瘍及有血栓形成，可造成膽固醇栓塞。

2.4.3 血栓形成:可引起器官動脈栓塞導致梗死。

2.4.4 鈣化:多見于老年人，鈣化灶可進而發生骨化。

2.4.5 動脈瘤或夾層A瘤形成:若破裂可致死。

3 動脈粥樣硬化的治療

隨著人們對AS了解的深入，抗AS藥物也不斷發展。作為經典的心血管保護藥物，抗血小板藥、血管活性藥及環氧酶抑制劑等早已在臨床廣泛應用。針對AS的主要動因(血脂的調節)的藥物如羥甲戊二酰輔酶A還原酶 (HMCoA)抑制劑、抗脂質氧化劑，以及血管緊張素轉換酶抑制劑等也已逐漸成為抗AS的主要藥物［16]。

3.1 他汀類藥物是一類羥甲戊二酰輔酶A還原酶 (HMCoA)抑制劑，能夠抑制HM-CoA的還原，阻斷膽固醇酯的合成及其他一些機制，最終實現降低血脂防治AS的作用［17-18]。著名的得克薩斯空軍冠狀動脈粥樣硬化預防研究證實洛伐他汀20～40mg/d有利于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的早期預防，能夠減少發生急性主要冠狀動脈事件的危險性［19]。而Sacks F M等［20]發現他汀類藥物還有抑制巨噬細胞表達組織因子，抑制血小板聚集等作用。目前的研究認為他汀類藥物能夠穩定并逆轉斑塊，降低血脂，顯著減少心血管事件，抑制血小板聚集與抗血栓，改善內皮功能，并具有強有力的抗炎功效［21]。

3.2 血管緊張素Ⅱ能引起人平滑肌細胞肥大，并可增加離［15]體培養的小鼠動脈平滑肌細胞的血小板源性生長因子的表達，從而刺激平滑肌細胞的增生，并直接刺激血管增生。因此從理論上講，血管緊張素轉換酶抑制劑 (ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑 (ARB)有重要的抗動脈粥樣硬化作用。其抗AS的主要機制如下:①抑制炎性反應;②保護血管內皮;③抑制血管平滑肌細胞的增生和遷移;④增加斑塊的穩定性［16]。心臟預后預防評價及歐洲培哚普利治療穩定性冠狀動脈疾病降低心臟事件研究等大型、前瞻性、隨機、雙盲研究將ACEI及ARB的可喜作用展現在人們面前，引起了近年來的研究熱潮，并且從很大程度上改變了臨床對心腦血管疾病的治療觀念［22]。

3.3 近年來隨著氧化型低密度脂蛋白 (oxLDL)作用的明確，抗氧化劑在抑制AS方面的作用也逐漸被人們重視，其中代表藥物為丙丁酚。根據大量的動物實驗和臨床研究結果，丙丁酚抗動脈粥樣硬化的藥理機制主要表現在以下3個方面。①丙丁酚強大的抗氧化作用;②丙丁酚影響到動脈粥樣硬化形成過程的諸多細胞因子的基因表達;③丙丁酚能促進膽固醇逆轉運，降低血漿膽固醇的水平［23]。

4 展望

動脈粥樣硬化的發病率越來越高，病因尚未完全明確，多與不良的生活方式有關，通過加強宣傳教育，改正不良生活方式，積極控制危險因素，從而降低其發病率及猝死率。目前基因研究是熱點，但是還處于起步階段，尤其是國內已經肯定動脈粥樣硬化不是單基因致病，今后應加強多基因聯合分析，找到動脈粥樣硬化的致病基因并指導基因治療。與此同時，氧化應激學說是AS形成學說的重要組成部分，對其進行研究，進而闡明As發生發展機制，有深遠的意義。

相信隨著臨床與基礎研究的不斷進步，防治AS的方法會進一步出現，我們終將消除動脈粥樣硬化對人類健康的巨大威脅。

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