高尿酸血癥與心血管事件的關系

王仲 田一帆

高尿酸血癥與心血管事件的關系

王仲 田一帆

高尿酸血癥(HUA)是一種嘌呤代謝障礙性疾病，尿酸通過氧化應激，炎性反應，血管平滑肌細胞增殖等多種復雜機制，促進動脈硬化，心臟重塑，尿酸與心血管疾病的發生發展及預后密切相關。

尿酸;氧化應激;炎性反應;血管內皮損傷

高尿酸血癥是一種嘌呤代謝障礙性疾病，高尿酸血癥與胰島素抵抗、糖尿病、高甘油三酯血癥、高血壓及肥胖等心血管危險因素等相關，符彬等［1］應用Meta分析顯示高尿酸血癥是心血管疾病的獨立危險因素，過高的尿酸通過氧化應激，炎性反應，血管平滑肌細胞增殖等多種復雜機制，促進動脈硬化，心臟重塑，在心血管疾病的發生發展及轉歸中有值得關注的作用，近期國內研究認為老年男性血尿酸超過380μmol/L時引起氧化應激，氧化應激、血尿酸、胰島素抵抗參與了內皮功能紊亂的形成［2］。

1 尿酸與高血壓

尿酸能影響高血壓的發生發展及預后，Olivetti心臟研究，其選取了547例中年男性，并隨訪12年，結果發現血尿酸水平每增加1mg/dl(59.5μmol/L)，其發生高血壓病的危險性就增加23%，基礎血尿酸水平是高血壓發病的最強的獨立預報因子，動物實驗提示，大鼠輕度的高尿酸血癥可導致高血壓病的發生和腎臟的損害，可能與同時伴隨的腎素-血管緊張素系統興奮和神經型一氧化氮合酶表達下調相關［3］，高尿酸激活腎素-血管緊張素系統-醛固酮，不但增加血管阻力，促進醛固酮分泌，導致水鈉潴留，而且AngⅡ是血管NADPH氧化酶的激活劑［4］，促進活性氧生成，導致氧化應激及炎癥反應，損傷內皮細胞，黃修獻等［5］經過動物實驗發現HUA呈時間依賴性地對大鼠血管內皮細胞功能損傷，而且持續大鼠HUA模型符合人體HUA的慢性病理狀態，較可靠地證實HUA對血管內皮細胞功能損傷的影響，尿酸鹽結晶也能作用于血管壁影響血管內皮細胞功能，另外尿酸可通過陰離子載體進入血管平滑肌細胞內，激活特異性細胞絲裂原活化蛋白激酶、誘導環氧化酶2，刺激局部血栓素的生成、上調血小板源性生長因子A和C鏈以及血小板源性生長因子α受體mRNA的表達，從而促進血管平滑肌細胞增殖［6］，大量實驗證實尿酸可通過多種機制損傷血管內皮細胞，刺激血管平滑肌增殖，導致血管阻力增大，血壓升高。另外，高血壓患者由于腎臟病變、利尿劑使用及胰島素抵抗等諸多因素可導致高尿酸血癥發生。

2 尿酸與冠心病

尿酸與冠心病之間存在密切的相關性，Bickel等［7］在一組1017例經冠狀動脈造影證實的冠心患者群中研究血尿酸與預后的關系，隨訪2.2年，結果表明血尿酸升高是冠心病總死亡率的獨立危險因素，Gur等［8］對495例冠心病患者和356例正常對照者UA水平進行研究，發現冠心病患者組UA水平顯著高于對照組(P=0.002)。OkuraT等［9］對嚴重冠狀動脈硬化(狹窄≥75%)患者的觀察提示尿酸升高≥1mg/dl時，心血管事件發生率顯著升高(P=0.042)。從發病機制來看，尿酸促進血小板的粘附聚集，增加血栓形成的危險，虞丹丹等［10］研究顯示HUA患者PLT較正常對照組明顯升高，且隨著UA水平分組程度的加重，PLT明顯增多，認為HUA可導致PLT增多，是機體血液處于血栓前狀態的一大誘因;尿酸水平升高促進了氧自由基的生成，參與炎癥反應，研究表明炎癥反應在動脈硬化過程中起重要作用，麥垚等［11］研究顯示，無癥狀HUM患者血清超敏-C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素-8(IL-8)、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)水平高于正常人，頸動脈內膜-中層厚度(IMT)明顯增厚，且血尿酸與IMT呈正相關，而炎癥因子的異常表達可能是HUM致動脈粥樣硬化的重要因素之一;非對稱性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine ADMA)是內源性一氧化氮合成酶的抑制劑，夏雪等［12］通過實驗證實了1～30μmol/L ADMA 可以濃度依賴性的誘導內皮生長暈細胞(EOCs)的凋亡，同時可抑制EOCs的黏附能力與體外成血管能力，有研究提示高血壓患者血清尿酸水平與內皮ADMA呈正相關關系，高尿酸血癥患者血清ADMA水平升高。尿酸可能通過影響ADMA的表達或者代謝，產生對內皮功能的損害［13］，促進動脈硬化。

3 尿酸與心力衰竭

心力衰竭發生時，心排血量降低，腎臟灌注不足，激活了腎素-血管緊張素-醛固酮系統，加之機體存在低氧血癥等諸多因素、導致血尿酸水平升高，Anker等［14］研究表明血 UA是慢性心力衰竭死亡率的一項獨立的預測指標，尿酸水平升高促進低密度脂蛋白膽固醇的氧化和脂質的過氧化［15］，氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)引起內皮細胞的損傷，促使內皮細胞表達促炎因子，黏附因子，趨化因子，國內研究認為UA可導致內皮細胞炎癥反應，線粒體鈣離子濃度(［Ca2+］mito)的升高與之相關，提示線粒體鈣穩態失衡在UA導致的內皮炎癥反應中起一定的介導作用［16］。慢性心力衰竭時由于低氧血癥、血管緊張素Ⅱ增加等原因導致黃嘌呤氧化酶表達增強，黃嘌呤氧化酶是機體氧自由基的重要來源，氧自由基通過NF-κB途徑損傷內皮系統，上調誘導型一氧化氮合成酶/一氧化氮表達，造成心肌損傷［17］，氧自由基也能激活單核細胞和血小板釋放炎性細胞因子、趨化因子等。心力衰竭時諸多炎癥因子如白介素-1(IL-1)［18］、白介素-6(IL-6)［19］、腫瘤壞死因子 α(TNF-α)［20］等明顯升高，炎癥介質可能通過各種機理誘導心肌收縮功能障礙、心肌細胞凋亡，心肌纖維化，心室擴展、心肌細胞肥厚，促進心肌重塑。

4 結語

高尿酸血癥通過氧化應激，炎癥反應，內皮細胞損傷等多種機制導致血栓形成、動脈硬化、心肌重構，最終影響心血管病的發生發展，大量證據表明，血尿酸是心血管病的獨立危險因素，降低尿酸對心血管病的影響有待進一步確認，尿酸生物學功能及致病機制是復雜的，尚需開展廣泛的基礎、藥理與臨床研究。

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